El arbaclofeno (también conocido como R-baclofeno o STX209) es un agonista de los receptores _GABAB. El baclofeno, que es una mezcla racémica de R-baclofeno y S-baclofeno, está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., la Agencia Europea de Medicamentos y otras autoridades reguladoras de todo el mundo para tratar la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple, la parálisis cerebral y otras afecciones.

En Europa, el baclofeno está aprobado para su uso en niños y adultos. Aunque actualmente sólo está aprobado para adultos en Estados Unidos, los médicos llevan décadas utilizándolo de forma no autorizada para tratar a niños pequeños con parálisis cerebral. Así pues, existen datos significativos sobre su seguridad y perfil clínico en niños.

Se cree que la mayor parte de la acción farmacológica del baclofeno reside en el arbaclofeno, y los estudios demuestran que el S-baclofeno es entre 10 y 100 veces menos activo que el enantiómero R.

CRA posee actualmente la propiedad intelectual del uso del arbaclofeno como terapia potencial para el trastorno del espectro autista (TEA) y otras afecciones del neurodesarrollo relacionadas.

Numerosos ensayos clínicos realizados en la última década han probado la eficacia del arbaclofeno en individuos con trastorno del espectro autista (TEA) y síndrome X frágil (SXF). Un ensayo aleatorizado, controlado y a pequeña escala de fase 2 en niños y adultos con FXS no encontró un efecto significativo en el criterio de valoración primario de eficacia (es decir, un cambio en la irritabilidad), pero se mostró prometedor en la mejora potencial de la función social.
¹
. Un estudio abierto en niños y adultos con TEA también mostró una mejora en varios criterios de valoración, incluida la función social.
²
.

Tres ensayos posteriores, aleatorizados y controlados, a mayor escala (dos de ellos en FXS y el otro en ASD) no mostraron resultados positivos en el criterio de valoración primario (que era la subescala de evitación social de la Aberrant Behavior Checklist, ABC, para los dos ensayos de FXS y la subescala de retraimiento social/ letargo de la ABC para el ensayo de ASD).
^3,4
. Sin embargo, se observaron mejoras en varios criterios de valoración secundarios, incluida la escala de Impresión Clínica Global de la Gravedad (CGI-S), en el ensayo sobre TEA
³
y el subconjunto de Irritabilidad del ABC en el ensayo del FXS para niños más pequeños.
⁴

Actualmente se están llevando a cabo dos nuevos ensayos clínicos para probar la eficacia del arbaclofeno en niños y adolescentes con TEA. El primero de ellos se está llevando a cabo en Europa en el marco del proyecto Autism Innovative Medicine Studies-2-Trials (AIMS-2-Trials; ClinicalTrials.gov ID: NCT03682978). El segundo ensayo se está realizando en Canadá (ClinicalTrials.gov ID: NCT03887676). Los dos protocolos de ensayo son esencialmente idénticos, y el resultado primario para ambos será la función social, evaluada por las Escalas de Comportamiento Adaptativo Vineland, Tercera Edición (Vineland-3). Ambos ensayos están concluyendo el reclutamiento y los resultados estarán disponibles en los próximos meses.

Las variantes del número de copias en el locus 16p11.2 se encuentran entre las más frecuentemente observadas en el TEA. Las personas con el síndrome de deleción 16p11.2 suelen presentar retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y al menos algunos rasgos de TEA, como problemas de comunicación y socialización. Cabe destacar que las diferencias de desarrollo en el procesamiento del habla/lenguaje pueden observarse durante las pruebas del habla
^5,6
así como durante grabaciones de imágenes cerebrales funcionales
⁷
.

Los hallazgos en modelos animales del síndrome de deleción 16p11.2 han proporcionado algunas pruebas preclínicas de que el arbaclofeno puede ser beneficioso en el tratamiento de algunos de los cambios de comportamiento asociados al síndrome. En concreto, estudios de múltiples laboratorios independientes, que utilizan modelos de ratón con deleción 16p11.2 generados de forma independiente, han demostrado que el tratamiento crónico con arbaclofeno puede revertir los déficits cognitivos y motores y mejorar las interacciones sociales en los ratones mutantes
⁸
. Habrá que esperar a los resultados de los ensayos clínicos sobre la deleción 16p11.2 para saber si estos hallazgos se trasladan a los seres humanos.

Simons Searchlight llevó a cabo una encuesta en línea entre la comunidad afectada por el síndrome de deleción 16p11.2, cuyos resultados contribuyeron a la elaboración del ensayo clínico actual. Más de 200 familias participaron en la encuesta, y más del 50% manifestó su interés por participar en un ensayo clínico. Los problemas de desarrollo más significativos desde el punto de vista de las familias incluían el habla/lenguaje (60%), problemas de aprendizaje/memoria/cognición (60%) y problemas motores (30%). Por lo tanto, los criterios de valoración elegidos para el estudio L16HTHOUSE no sólo son clínicamente relevantes, sino que también son significativos desde la perspectiva de las personas con deleción 16p11.2 y sus familias.

«Tras un largo retraso debido a la pandemia, el equipo del estudio está entusiasmado con el inicio del estudio L16HTHOUSE», afirma Paul Wang, subdirector del CRA. «El diseño del estudio se basa en las lecciones aprendidas en ensayos anteriores, así como en las aportaciones de las familias sobre qué resultados terapéuticos serían más beneficiosos para sus hijos. Esperamos que este ensayo exploratorio proporcione información sobre si el tratamiento con arbaclofeno puede ser útil para los niños con deleción 16p11.2 y sus familias.»

Encontrará más información sobre el ensayo en el sitio web de L16HTHOUSE o en el seminario web que figura a continuación.

1. Berry-Kravis E.M. et al. Sci. Traducir. Med. 4, 152ra127 (2012) PubMed
2. Erickson C.A. et al. J. Autism Dev. Disord. 44, 958-964 (2014) PubMed
3. Veenstra-VanderWeele J. et al. Neuropsicofarmacología 42, 1390-1398 (2017) PubMed
4. Berry-Kravis E. et al. J. Neurodev. Disord. 9, 3 (2017) PubMed
5. Demopoulos C. et al. Sci. Rep. 8, 1274 (2018) PubMed
6. Mei C. et al. Eur. J. Hum. Genet. 26, 676-686 (2018) PubMed
7. Roberts T.P. et al. Autism Res. 3, 8-18 (2010) PubMed
8. Stoppel L.J. et al. Neuropsicofarmacología 43, 513-524 (2018) PubMed