L’arbaclofene (noto anche come R-baclofene o STX209) è un agonista dei recettori _GABAB. Il baclofene, che è una miscela racemica di R-baclofene e S-baclofene, è approvato dalla Food and Drug Administration statunitense, dall’Agenzia europea per i medicinali e da altre autorità regolatorie in tutto il mondo per il trattamento della spasticità associata a sclerosi multipla, paralisi cerebrale e altre patologie.

In Europa, il baclofene è approvato per l’uso nei bambini e negli adulti. Sebbene sia attualmente approvato solo per gli adulti negli Stati Uniti, da decenni i medici lo usano off-label per trattare i bambini piccoli con paralisi cerebrale. Esistono quindi dati significativi sulla sua sicurezza e sul suo profilo clinico nei bambini.

Si ritiene che la maggior parte dell’azione farmacologica del baclofene risieda nell’arbaclofene, con studi che dimostrano che l’S-baclofene è da 10 a 100 volte meno attivo dell’R-enantiomero.

CRA detiene attualmente la proprietà intellettuale per l’utilizzo dell’arbaclofen come potenziale terapia per il disturbo dello spettro autistico (ASD) e per le condizioni di neurosviluppo correlate.

Nell’ultimo decennio numerosi studi clinici hanno testato l’efficacia dell’arbaclofen in soggetti con disturbo dello spettro autistico (ASD) e sindrome dell’X fragile (FXS). Uno studio di Fase 2, randomizzato, controllato e su piccola scala, condotto su bambini e adulti con FXS, non ha riscontrato un effetto significativo sull’endpoint primario di efficacia (cioè una variazione dell’irritabilità), ma si è rivelato promettente per un potenziale miglioramento della funzione sociale.
¹
. Anche uno studio in aperto su bambini e adulti con ASD ha mostrato miglioramenti su diversi endpoint, tra cui la funzione sociale.
²
.

Tre successivi studi randomizzati e controllati su scala più ampia (due su FXS e l’altro su ASD) non hanno mostrato risultati positivi sull’endpoint primario (che era la sottoscala Social Avoidance della Aberrant Behavior Checklist, ABC, per i due studi su FXS e la sottoscala Social Withdrawal/Lethargy dell’ABC per lo studio su ASD).
^3,4
. Tuttavia, nello studio sull’ASD sono stati osservati miglioramenti su diversi endpoint secondari, tra cui la scala CGI-S (Clinical Global Impression of Severity).
³
e il sottoinsieme Irritabilità dell’ABC nello studio FXS per i bambini più piccoli.
⁴

Sono attualmente in corso due nuovi studi clinici per testare l’efficacia dell’arbaclofen nei bambini e negli adolescenti con ASD. Il primo di questi è stato condotto in Europa nell’ambito del progetto Autism Innovative Medicine Studies-2-Trials (AIMS-2-Trials; ClinicalTrials.gov ID: NCT03682978). Il secondo studio è in corso in Canada (ClinicalTrials.gov ID: NCT03887676). I due protocolli di sperimentazione sono essenzialmente identici e l’esito primario per entrambi sarà la funzione sociale, valutata dalla Vineland Adaptive Behavior Scales, Third Edition (Vineland-3). Entrambi gli studi stanno concludendo il reclutamento e i risultati saranno disponibili nei prossimi mesi.

Le varianti del numero di copie nel locus 16p11.2 sono tra le più frequentemente osservate nell’ASD. Gli individui con la sindrome da delezione 16p11.2 presentano spesso ritardi nello sviluppo, disabilità intellettiva e almeno alcuni tratti dell’ASD, tra cui difficoltà di comunicazione e socializzazione. È importante notare che le differenze di sviluppo nell’elaborazione del linguaggio possono essere osservate durante i test vocali.
^5,6
così come durante le registrazioni di imaging funzionale del cervello
⁷
.

I risultati ottenuti da modelli animali della sindrome da delezione 16p11.2 hanno fornito alcune prove precliniche del fatto che l’arbaclofene può essere utile per trattare alcune delle alterazioni comportamentali associate alla sindrome. In particolare, studi condotti da più laboratori indipendenti, utilizzando modelli murini con delezione 16p11.2 generati in modo indipendente, hanno dimostrato che il trattamento cronico con arbaclofene può far regredire i deficit cognitivi e motori e migliorare le interazioni sociali nei topi mutanti
⁸
. Per sapere se questi risultati possono essere applicati all’uomo, occorre attendere i risultati degli studi clinici sulla delezione 16p11.2.

Simons Searchlight ha condotto un’indagine online sulla comunità della sindrome da delezione 16p11.2, i cui risultati hanno contribuito a informare l’attuale studio clinico. Oltre 200 famiglie hanno partecipato all’indagine e più del 50% ha espresso interesse a partecipare a uno studio clinico. I problemi di sviluppo più significativi dal punto di vista delle famiglie sono stati il linguaggio (60%), l’apprendimento/memoria/cognizione (60%) e i problemi motori (30%). Pertanto, gli endpoint scelti per lo studio L16HTHOUSE non solo sono rilevanti dal punto di vista clinico, ma sono anche significativi dal punto di vista degli individui con delezione 16p11.2 e delle loro famiglie.

“Dopo un lungo ritardo dovuto alla pandemia, il team di studio è entusiasta di iniziare lo studio L16HTHOUSE”, afferma Paul Wang, vice direttore del CRA. “Il disegno dello studio si basa sulle lezioni apprese in precedenti sperimentazioni e sui suggerimenti delle famiglie in merito agli esiti terapeutici più vantaggiosi per i loro figli. Ci auguriamo che questo studio esplorativo fornisca spunti per capire se il trattamento con arbaclofen possa essere utile per i bambini con delezione 16p11.2 e le loro famiglie”.

Ulteriori informazioni sulla sperimentazione sono disponibili sul sito web di L16HTHOUSE o nel webinar qui sotto.

1. Berry-Kravis E.M. e altri. Sci. Tradotto. Med. 4, 152ra127 (2012) PubMed
2. Erickson C.A. e altri. J. Autism Dev. Disordine. 44, 958-964 (2014) PubMed
3. Veenstra-VanderWeele J. et al. Neuropsicofarmacologia 42, 1390-1398 (2017) PubMed
4. Berry-Kravis E. et al. J. Neurodev. Disordine. 9, 3 (2017) PubMed
5. Demopoulos C. et al. Sci. Rep. 8, 1274 (2018) PubMed
6. Mei C. et al. Eur. J. Hum. Genet. 26, 676-686 (2018) PubMed
7. Roberts T.P. et al. Autism Res. 3, 8-18 (2010) PubMed
8. Stoppel L.J. e altri. Neuropsicofarmacologia 43, 513-524 (2018) PubMed