L’arbaclofène (également connu sous le nom de R-baclofène ou STX209) est un agoniste des récepteurs _GABAB. Le baclofène, qui est un mélange racémique de R-baclofène et de S-baclofène, est approuvé par la Food and Drug Administration américaine, l’Agence européenne des médicaments et d’autres autorités réglementaires dans le monde pour traiter la spasticité associée à la sclérose en plaques, à l’infirmité motrice cérébrale et à d’autres affections.

En Europe, l’utilisation du baclofène est autorisée chez les enfants et les adultes. Bien qu’il ne soit actuellement autorisé que pour les adultes aux États-Unis, les médecins l’utilisent depuis des décennies pour traiter les jeunes enfants atteints d’infirmité motrice cérébrale. Il existe donc des données significatives sur sa sécurité et son profil clinique chez l’enfant.

La majorité de l’action pharmacologique du baclofène résiderait dans l’arbaclofène, les études montrant que le S-baclofène est 10 à 100 fois moins actif que l’énantiomère R.

L’ARC détient actuellement la propriété intellectuelle de l’utilisation de l’arbaclofène comme thérapie potentielle pour les troubles du spectre autistique (TSA) et les conditions neurodéveloppementales connexes.

Au cours de la dernière décennie, de nombreux essais cliniques ont testé l’efficacité de l’arbaclofène chez des personnes atteintes de troubles du spectre autistique (TSA) et du syndrome de l’X fragile (SXF). Un essai de phase 2 à petite échelle, randomisé et contrôlé, mené auprès d’enfants et d’adultes atteints du SXF, n’a pas révélé d’effet significatif sur le critère d’efficacité primaire (c’est-à-dire un changement dans l’irritabilité), mais s’est révélé prometteur en ce qui concerne l’amélioration potentielle de la fonction sociale.
¹
. Une étude ouverte menée auprès d’enfants et d’adultes atteints de TSA a également montré une amélioration de plusieurs critères d’évaluation, notamment de la fonction sociale
²
.

Trois essais randomisés et contrôlés ultérieurs de plus grande envergure (deux d’entre eux sur le SXF et l’autre sur les TSA) n’ont pas montré de résultats positifs sur le critère d’évaluation principal (qui était le sous-ensemble Évitement social de la liste de contrôle des comportements aberrants, ABC, pour les deux essais sur le SXF et le sous-échelle Retrait social/Léthargie de l’ABC pour l’essai sur les TSA).
^3,4
. Cependant, des améliorations ont été observées sur plusieurs critères d’évaluation secondaires, y compris l’échelle CGI-S (Clinical Global Impression of Severity), dans l’essai sur les TSA
³
et le sous-ensemble Irritabilité de l’ABC dans l’essai sur le SXF pour les enfants plus jeunes.
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Deux nouveaux essais cliniques sont actuellement en cours pour tester l’efficacité de l’arbaclofène chez les enfants et les adolescents atteints de TSA. La première de ces études est menée en Europe dans le cadre du projet Autism Innovative Medicine Studies-2-Trials (AIMS-2-Trials ; ClinicalTrials.gov ID : NCT03682978). Le second essai est mené au Canada (ClinicalTrials.gov ID : NCT03887676). Les deux protocoles d’essai sont essentiellement identiques, et le résultat principal pour les deux sera la fonction sociale, telle qu’évaluée par les échelles de comportement adaptatif de Vineland, troisième édition (Vineland-3). Les deux essais sont actuellement en phase de recrutement et les résultats seront disponibles dans les prochains mois.

Les variantes du nombre de copies dans le locus 16p11.2 sont parmi les plus fréquemment observées dans les TSA. Les personnes atteintes du syndrome de délétion du gène 16p11.2 présentent souvent un retard de développement, une déficience intellectuelle et au moins certains traits des TSA, notamment des difficultés de communication et de socialisation. Il convient de noter que des différences de développement dans le traitement de la parole et du langage peuvent être observées lors des tests de la parole
^5,6
ainsi que lors d’enregistrements d’imagerie cérébrale fonctionnelle
⁷
.

Les résultats des modèles animaux du syndrome de délétion 16p11.2 ont fourni des preuves précliniques que l’arbaclofène pourrait être bénéfique dans le traitement de certains des changements comportementaux associés au syndrome. En particulier, des études menées par plusieurs laboratoires indépendants, utilisant des modèles de souris délétées 16p11.2 générés indépendamment, ont montré qu’un traitement chronique à l’arbaclofène peut inverser les déficits cognitifs et moteurs et améliorer les interactions sociales chez les souris mutantes.
⁸
. Pour savoir si ces résultats sont transposables à l’homme, il faut attendre les résultats des essais cliniques sur la délétion du gène 16p11.2.

Simons Searchlight a réalisé une enquête en ligne auprès de la communauté des personnes atteintes du syndrome de la délétion 16p11.2, dont les résultats ont permis d’orienter l’essai clinique en cours. Plus de 200 familles ont participé à l’enquête et plus de 50 % d’entre elles ont manifesté leur intérêt pour un essai clinique. Les problèmes de développement les plus importants, du point de vue des familles, étaient les suivants : troubles de la parole et du langage (60 %), troubles de l’apprentissage, de la mémoire et de la cognition (60 %) et troubles moteurs (30 %). Ainsi, les critères d’évaluation choisis pour l’étude L16HTHOUSE ne sont pas seulement pertinents d’un point de vue clinique, mais ils sont également significatifs du point de vue des personnes présentant une délétion du gène 16p11.2 et de leurs familles.

“Après un long retard dû à la pandémie, l’équipe de l’étude est impatiente de commencer l’étude L16HTHOUSE”, déclare Paul Wang, directeur adjoint de l’ARC. “La conception de l’étude s’appuie sur les leçons tirées des essais précédents ainsi que sur les commentaires des familles concernant les résultats thérapeutiques qui seraient les plus bénéfiques pour leurs enfants. Nous espérons que cet essai exploratoire permettra de déterminer si le traitement par arbaclofène est susceptible d’être utile aux enfants présentant une délétion du gène 16p11.2 et à leurs familles”.

De plus amples informations sur l’essai sont disponibles sur le site web de L16HTHOUSE ou dans le webinaire ci-dessous.

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4. Berry-Kravis E. et al. J. Neurodev. Disord. 9, 3 (2017) PubMed
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7. Roberts T.P. et al. Autism Res. 3, 8-18 (2010) PubMed
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