GELEGENHEIT ZUR FORSCHUNG

Klinische Studie zu Arbaclofen bei 16p11.2-Deletion hat begonnen

(ursprünglich veröffentlicht auf SFARI.org)

Mit dieser Nachricht möchten wir Sie darüber informieren, dass die L16HTHOUSE-Studie offiziell gestartet ist.

Clinical Research Associates, LLC (CRA), eine Tochtergesellschaft der Simons Foundation, freut sich, den Start einer klinischen Studie mit Arbaclofen bei Personen mit 16p11.2-Deletion bekannt zu geben.

Diese als “L16HTHOUSE-Studie” bekannte klinische Phase-2-Studie soll die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Arbaclofen bei Kindern mit 16p11.2 BP4-BP5-Deletion untersuchen (ClinicalTrials.gov ID: NCT04271332). Die teilnahmeberechtigten Kinder (im Alter von 5 bis 17 Jahren) werden randomisiert und erhalten entweder Placebo oder Arbaclofen im Rahmen einer Doppelblindstudie.

Überblick über die Studie

Die L16HTHOUSE-Studie umfasst ein dreitägiges Erstscreening, eine 16-wöchige Drogenbehandlung, einen 21-tägigen Drogenentzug und eine 30-tägige Nachbeobachtung. Die Studie wird 4 Besuche umfassen (V1, V2, V3, V4). Teilnehmer, die die Studie abschließen, können in eine anschließende offene Studie aufgenommen werden.

Derzeit nehmen vier Standorte in den Vereinigten Staaten an der Studie teil: Boston Children’s Hospital (Hauptprüfer: (Lisa Prock, M.D., und Ellen Hanson, Ph.D.), das Center for Autism and the Developing Brain (PI: Jeremy Veenstra-VanderWeele, M.D.), das Seattle Children’s Hospital (PI: Sara Jane Webb, Ph.D.) und das Texas Children’s Hospital (PI: Robin Goin-Kochel, Ph.D.).

In die Studie sollen bis zu 60 Teilnehmer (30 pro Behandlungsgruppe) aufgenommen werden. Arbaclofen wird 16 Wochen lang oral verabreicht, wobei die Studienteilnehmer bis zur höchsten verträglichen Dosis des Medikaments titriert werden, wobei die maximal zulässige Dosis vom Alter abhängig ist. Nach Abschluss der Studie können die Teilnehmer für eine offene Erweiterung der Studie in Frage kommen, bei der alle Personen Zugang zu dem Arzneimittel erhalten würden.

Was ist Arbaclofen?

Arbaclofen (auch bekannt als R-Baclofen oder STX209) ist ein GABAB-Rezeptor-Agonist. Baclofen, ein racemisches Gemisch aus R-Baclofen und S-Baclofen, ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration, der Europäischen Arzneimittelagentur und anderen Zulassungsbehörden auf der ganzen Welt zur Behandlung von Spastizität im Zusammenhang mit Multipler Sklerose, zerebraler Lähmung und anderen Erkrankungen zugelassen.

In Europa ist Baclofen für die Anwendung bei Kindern und Erwachsenen zugelassen. Obwohl es in den Vereinigten Staaten derzeit nur für Erwachsene zugelassen ist, wird es von Ärzten schon seit Jahrzehnten zur Behandlung von Kleinkindern mit zerebraler Lähmung eingesetzt. Es liegen also aussagekräftige Daten über die Sicherheit und das klinische Profil bei Kindern vor.

Man geht davon aus, dass der Großteil der pharmakologischen Wirkung von Baclofen im Arbaclofen liegt, wobei Studien zeigen, dass S-Baclofen 10- bis 100-mal weniger aktiv ist als das R-Enantiomer.

Die CRA besitzt derzeit das geistige Eigentum für die Verwendung von Arbaclofen als potenzielle Therapie für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und verwandte neurologische Entwicklungsstörungen.

Welche Gründe sprechen für den Einsatz von Arbaclofen bei ASD?

In zahlreichen klinischen Studien wurde in den letzten zehn Jahren die Wirksamkeit von Arbaclofen bei Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und fragilem X-Syndrom (FXS) untersucht. Eine kleine randomisierte, kontrollierte Phase-2-Studie bei Kindern und Erwachsenen mit FXS ergab keine signifikante Wirkung auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (d. h. eine Veränderung der Reizbarkeit), zeigte aber vielversprechende Hinweise auf eine mögliche Verbesserung der sozialen Funktion
1
. Eine offene Studie an Kindern und Erwachsenen mit ASD zeigte ebenfalls Verbesserungen bei mehreren verschiedenen Endpunkten, einschließlich der sozialen Funktion
2
.

Drei nachfolgende größere randomisierte, kontrollierte Studien (zwei davon bei FXS und die andere bei ASD) zeigten keine positiven Ergebnisse für den primären Endpunkt (bei den beiden FXS-Studien war dies die Untergruppe “Social Avoidance” der Aberrant Behavior Checklist, ABC, und bei der ASD-Studie die Unterskala “Social Withdrawal/Lethargy” der ABC)
3,4
. Allerdings wurden in der ASD-Studie Verbesserungen bei mehreren sekundären Endpunkten, einschließlich der Clinical Global Impression of Severity Scale (CGI-S), beobachtet
3
und die Untergruppe der ABC-Skala für Reizbarkeit in der FXS-Studie für jüngere Kinder.
4

Derzeit laufen zwei neue klinische Studien, um die Wirksamkeit von Arbaclofen bei Kindern und Jugendlichen mit ASD zu testen. Die erste dieser Studien wird in Europa im Rahmen des Projekts Autism Innovative Medicine Studies-2-Trials (AIMS-2-Trials; ClinicalTrials.gov ID: NCT03682978) durchgeführt. Die zweite Studie wird in Kanada durchgeführt (ClinicalTrials.gov ID: NCT03887676). Die beiden Studienprotokolle sind im Wesentlichen identisch, und das primäre Ergebnis für beide ist die soziale Funktion, die anhand der Vineland Adaptive Behavior Scales, Third Edition (Vineland-3) bewertet wird. Beide Studien schließen jetzt die Rekrutierung ab, und die Ergebnisse werden in den nächsten Monaten verfügbar sein.

Was ist der Grund für den Einsatz von Arbaclofen beim 16p.11.2-Deletionssyndrom?

Kopienzahlvarianten im 16p11.2-Lokus gehören zu den am häufigsten bei ASD beobachteten. Menschen mit dem 16p11.2-Deletionssyndrom weisen häufig Entwicklungsverzögerungen, geistige Behinderungen und zumindest einige Merkmale von ASD auf, darunter Kommunikations- und Sozialisationsprobleme. Entwicklungsbedingte Unterschiede in der Sprachverarbeitung können bei Sprachtests beobachtet werden
5,6
 sowie bei Aufnahmen der funktionellen Bildgebung des Gehirns
7
.

Erkenntnisse aus Tiermodellen des 16p11.2-Deletionssyndroms haben einige präklinische Hinweise darauf geliefert, dass Arbaclofen bei der Behandlung einiger der mit dem Syndrom verbundenen Verhaltensänderungen von Nutzen sein könnte. Studien mehrerer unabhängiger Labors, die unabhängig voneinander 16p11.2-Deletionsmausmodelle verwendeten, haben gezeigt, dass eine chronische Arbaclofen-Behandlung kognitive und motorische Defizite rückgängig machen und soziale Interaktionen bei den mutierten Mäusen verbessern kann
8
. Ob diese Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind, müssen die Ergebnisse der klinischen Studien zur 16p11.2-Deletion abwarten.

Planung der klinischen Studie: Input aus der Gemeinschaft

Simons Searchlight führte eine Online-Umfrage in der 16p11.2-Deletionssyndrom-Gemeinschaft durch, deren Ergebnisse in die aktuelle klinische Studie einflossen. Über 200 Familien nahmen an der Umfrage teil, wobei mehr als 50 Prozent ihr Interesse an einer Teilnahme an einer klinischen Studie bekundeten. Zu den wichtigsten Entwicklungsproblemen aus Sicht der Familien gehörten Sprach- und Sprechstörungen (60 Prozent), Lern-/Gedächtnis-/Kognitionsprobleme (60 Prozent) und motorische Probleme (30 Prozent). Daher sind die für die L16HTHOUSE-Studie gewählten Endpunkte nicht nur klinisch relevant, sondern auch aus der Perspektive von Menschen mit einer 16p11.2-Deletion und ihren Familien von Bedeutung.

“Nach einer langen Verzögerung aufgrund der Pandemie freut sich das Studienteam darauf, mit der L16HTHOUSE-Studie zu beginnen”, sagt Paul Wang, stellvertretender Direktor der CRA. “Das Studiendesign stützt sich auf die Erfahrungen aus früheren Studien sowie auf die Anregungen der Familien, welche therapeutischen Ergebnisse für ihre Kinder am vorteilhaftesten wären. Wir hoffen, dass diese explorative Studie Erkenntnisse darüber liefern wird, ob die Behandlung mit Arbaclofen für Kinder mit einer 16p11.2-Deletion und ihre Familien hilfreich sein kann.”

Weitere Informationen über die Studie finden Sie auf der L16HTHOUSE-Website oder im unten stehenden Webinar.

Referenzen

  1. Berry-Kravis E.M. et al. Sci. Übersetzen. Med. 4, 152ra127 (2012) PubMed
  2. Erickson C.A. et al. J. Autism Dev. Disord. 44, 958-964 (2014) PubMed
  3. Veenstra-VanderWeele J. et al. Neuropsychopharmakologie 42, 1390-1398 (2017) PubMed
  4. Berry-Kravis E. et al. J. Neurodev. Disord. 9, 3 (2017) PubMed
  5. Demopoulos C. et al. Sci. Rep. 8, 1274 (2018) PubMed
  6. Mei C. et al. Eur. J. Hum. Genet. 26, 676-686 (2018) PubMed
  7. Roberts T.P. et al. Autism Res. 3, 8-18 (2010) PubMed
  8. Stoppel L.J. et al. Neuropsychopharmakologie 43, 513-524 (2018) PubMed

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