MOGELIJKHEDEN VOOR ONDERZOEK

Klinisch onderzoek naar Arbaclofen voor 16p11.2 Deletie gestart

(oorspronkelijk gepubliceerd op SFARI.org)

Met dit bericht willen we je laten weten dat het L16HTHOUSE onderzoek officieel van start is gegaan.

Clinical Research Associates, LLC (CRA), een dochteronderneming van de Simons Foundation, is verheugd de start aan te kondigen van een klinische studie met arbaclofen bij personen met een 16p11.2 deletie.

Deze fase 2 klinische studie, bekend als de “L16HTHOUSE studie”, heeft als doel de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van arbaclofen te onderzoeken bij kinderen met een 16p11.2 BP4-BP5 deletie (ClinicalTrials.gov ID: NCT04271332). In aanmerking komende kinderen (5-17 jaar) worden gerandomiseerd naar placebo of arbaclofen in een dubbelblinde studieopzet.

Overzicht

Het L16HTHOUSE-onderzoek omvat tot 3 dagen eerste screening, 16 weken behandeling met medicijnen, 21 dagen stoppen met medicijnen en tot 30 dagen follow-up. Het onderzoek omvat 4 bezoeken (V1, V2, V3, V4). Deelname aan een volgende open-labelstudie kan beschikbaar zijn voor deelnemers die de studie voltooien.

Vier locaties in de Verenigde Staten nemen momenteel deel aan het onderzoek: Boston Children’s Hospital (hoofdonderzoekers: (Lisa Prock, M.D., en Ellen Hanson, Ph.D.), het Center for Autism and the Developing Brain (PI: Jeremy Veenstra-VanderWeele, M.D.), Seattle Children’s Hospital (PI: Sara Jane Webb, Ph.D.), en Texas Children’s Hospital (PI: Robin Goin-Kochel, Ph.D.).

Het onderzoek heeft als doel om maximaal 60 deelnemers (30 per behandelgroep) in te schrijven. Arbaclofen zal oraal worden toegediend gedurende 16 weken, waarbij deelnemers aan het onderzoek titreren tot de hoogst getolereerde dosis van het geneesmiddel, waarbij de maximaal toelaatbare dosis afhankelijk is van de leeftijd. Na afronding van het onderzoek kunnen deelnemers in aanmerking komen voor een open-label uitbreiding van het onderzoek, waarbij alle personen toegang krijgen tot het geneesmiddel.

Wat is arbaclofen?

Arbaclofen (ook bekend als R-baclofen of STX209) is een GABAB-receptoragonist. Baclofen, een racemisch mengsel van R-baclofen en S-baclofen, is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, het Europees Geneesmiddelenbureau en andere regelgevende instanties over de hele wereld voor de behandeling van spasticiteit die gepaard gaat met multiple sclerose, hersenverlamming en andere aandoeningen.

In Europa is baclofen goedgekeurd voor gebruik bij kinderen en volwassenen. Hoewel het momenteel alleen is goedgekeurd voor volwassenen in de Verenigde Staten, gebruiken artsen het al tientallen jaren off-label om jonge kinderen met cerebrale parese te behandelen. Er zijn dus significante gegevens over de veiligheid en het klinische profiel bij kinderen.

Het merendeel van de farmacologische werking van baclofen wordt toegeschreven aan arbaclofen, waarbij studies aantonen dat S-baclofen 10 tot 100 keer minder actief is dan de R-enantiomeer.

CRA bezit momenteel de intellectuele eigendom voor het gebruik van arbaclofen als mogelijke therapie voor autismespectrumstoornissen (ASS) en verwante neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Wat is de reden achter het gebruik van arbaclofen bij ASS?

Talrijke klinische onderzoeken in de afgelopen tien jaar hebben de werkzaamheid van arbaclofen getest bij personen met autismespectrumstoornis (ASS) en fragiele X-syndroom (FXS). Een kleinschalig gerandomiseerd, gecontroleerd fase 2-onderzoek bij kinderen en volwassenen met FXS vond geen significant effect op het primaire eindpunt (verandering in prikkelbaarheid), maar toonde veelbelovende mogelijkheden voor verbetering van het sociaal functioneren.
1
. Een open-label onderzoek bij kinderen en volwassenen met ASS toonde ook verbetering op meerdere verschillende eindpunten, waaronder sociaal functioneren.
2
.

Drie daaropvolgende grootschaligere gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (waarvan twee bij FXS en de andere bij ASS) lieten geen positieve resultaten zien op het primaire eindpunt (dat was de subschaal Sociale Vermijding van de Aberrant Behavior Checklist, ABC, voor de twee FXS-onderzoeken en de subschaal Sociale Teruggetrokkenheid/Lethargie van de ABC voor het ASS-onderzoek).
3,4
. Er werden echter wel verbeteringen waargenomen op verschillende secundaire eindpunten, waaronder de Clinical Global Impression of Severity scale (CGI-S), in de ASS-studie.
3
en de subgroep prikkelbaarheid van de ABC in de FXS-studie voor jongere kinderen.
4

Er lopen momenteel twee nieuwe klinische onderzoeken om de werkzaamheid van arbaclofen bij kinderen en adolescenten met ASS te testen. De eerste hiervan wordt uitgevoerd in Europa als onderdeel van het Autism Innovative Medicine Studies-2-Trials project (AIMS-2-Trials; ClinicalTrials.gov ID: NCT03682978). Het tweede onderzoek wordt uitgevoerd in Canada (ClinicalTrials.gov ID: NCT03887676). De twee onderzoeksprotocollen zijn in essentie identiek en het primaire resultaat voor beide is sociaal functioneren, zoals beoordeeld door de Vineland Adaptive Behavior Scales, Third Edition (Vineland-3). Beide onderzoeken zijn nu bezig met het afronden van de werving en de resultaten zullen in de komende maanden beschikbaar komen.

Wat is de reden achter het gebruik van arbaclofen bij het 16p.11.2 deletiesyndroom?

Kopiegetalvarianten in de locus 16p11.2 behoren tot de meest waargenomen varianten bij ASS. Mensen met het 16p11.2 deletiesyndroom hebben vaak een ontwikkelingsachterstand, een verstandelijke beperking en ten minste enkele kenmerken van ASS, waaronder problemen met communicatie en socialisatie. Ontwikkelingsverschillen in spraak/taalverwerking kunnen worden waargenomen tijdens spraaktests.
5,6
 en tijdens functionele beeldvorming van de hersenen
7
.

Bevindingen van diermodellen van het 16p11.2 deletiesyndroom hebben enig preklinisch bewijs geleverd dat arbaclofen gunstig kan zijn bij de behandeling van enkele van de gedragsveranderingen die geassocieerd worden met het syndroom. Specifiek hebben studies van meerdere onafhankelijke laboratoria, die gebruik maakten van onafhankelijk gegenereerde muismodellen met 16p11.2 deletie, aangetoond dat chronische arbaclofenbehandeling cognitieve en motorische stoornissen kan omkeren en sociale interacties in de mutantmuizen kan verbeteren.
8
. Of deze bevindingen ook van toepassing zijn op mensen moet worden afgewacht op de resultaten van klinisch onderzoek naar 16p11.2 deletie.

Planning van de klinische proef: Input van de gemeenschap

Simons Searchlight heeft een online enquête gehouden onder de gemeenschap die betrokken is bij het 16p11.2 deletiesyndroom en de bevindingen van deze enquête hebben bijgedragen aan de informatie voor de huidige klinische studie. Meer dan 200 gezinnen namen deel aan het onderzoek, waarbij meer dan 50 procent aangaf interesse te hebben in deelname aan een klinische trial. De belangrijkste ontwikkelingsproblemen vanuit het perspectief van de gezinnen waren spraak/taal (60 procent), leer/geheugen/cognitieproblemen (60 procent) en motorische problemen (30 procent). De eindpunten die gekozen zijn voor de L16HTHOUSE studie zijn dus niet alleen klinisch relevant, maar zijn ook zinvol vanuit het perspectief van individuen met een 16p11.2 deletie en hun families.

“Na een lange vertraging als gevolg van de pandemie is het onderzoeksteam enthousiast om te beginnen met het L16HTHOUSE-onderzoek,” zegt Paul Wang, adjunct-directeur van CRA. “Het studieontwerp is gebaseerd op lessen uit eerdere onderzoeken en op input van gezinnen over welke therapeutische uitkomsten het meest gunstig zouden zijn voor hun kinderen. We hopen dat deze verkennende studie inzichten zal verschaffen over de vraag of de behandeling met arbaclofen waarschijnlijk nuttig zal zijn voor kinderen met een 16p11.2 deletie en hun families.”

Meer informatie over de proef is te vinden op de L16HTHOUSE website of in het webinar hieronder.

Referenties

  1. Berry-Kravis E.M. et al. Sci. Transl. Med. 4, 152ra127 (2012) PubMed
  2. Erickson C.A. et al. J. Autisme Ontwikkeling. Aandoening. 44, 958-964 (2014) PubMed
  3. Veenstra-VanderWeele J. et al. Neuropsychopharmacology 42, 1390-1398 (2017) PubMed
  4. Berry-Kravis E. et al. J. Neurodev. Aandoening. 9, 3 (2017) PubMed
  5. Demopoulos C. et al. Sci. Rep. 8, 1274 (2018) PubMed
  6. Mei C. et al. Eur. J. Hum. Genet. 26, 676-686 (2018) PubMed
  7. Roberts T.P. et al. Autism Res. 3, 8-18 (2010) PubMed
  8. Stoppel L.J. et al. Neuropsychofarmacologie 43, 513-524 (2018) PubMed

Volg onze vooruitgang

Schrijf je in voor de Simons Zoeklicht nieuwsbrief.