Twee patiënten met een GRIN2A-mutatie en epilepsie bij kinderen

Oorspronkelijk onderzoeksartikel door S.P. DeVries en A.D. Patel et al. (2013)

Lees de samenvatting hier.

Neurotransmitters zijn chemische stoffen die helpen bij de communicatie tussen zenuwcellen in de hersenen. Genetische veranderingen in GRIN2A kunnen invloed hebben op de neurotransmitterfunctie en zijn in verband gebracht met epilepsie bij kinderen in verschillende mate van ernst, maar ook met autisme en andere neurologische aandoeningen. De auteurs van dit artikel beschrijven de klinische kenmerken van twee mensen met veranderingen in GRIN2A.

Patiënt #1 was een 3-jarige jongen met een globale ontwikkelingsachterstand. Naar verluidt kreeg hij zijn eerste aanval toen hij twee jaar oud was. Een EEG toonde afwijkingen en microarray tests toonden aan dat hij een deletie had van het grootste deel van GRIN2A. gen. Hij had een brede gang (looppatroon) en was volgens de rapporten al zes maanden aanvalsvrij met behulp van medicatie. Na zes maanden kreeg hij weer aanvallen en was hij onvast ter been. Na aanpassingen van de medicatiedoseringen en fysiotherapie werd hij opnieuw aanvalsvrij en kon hij beter lopen. De moeder van patiënt #1 had ook een geschiedenis van aanvallen als kind en bleek dezelfde genverandering te hebben als haar zoon.

Patiënt #2 was een 9-jarige jongen die vanaf zijn 4e meerdere soorten aanvallen had. Hij had meer dan 100 aanvallen per dag en talloze medicijnen en behandelingen konden de frequentie van zijn aanvallen niet verminderen. Whole-exome sequencing toonde aan dat hij een verandering in GRIN2A had. Zijn ontwikkeling was aanvankelijk normaal, maar ging achteruit op 4-jarige leeftijd, toen zijn aanvallen begonnen. De vader van patiënt #2 bleek dezelfde verandering te hebben. Hij meldde geen voorgeschiedenis van aanvallen, maar had wel een voorgeschiedenis van depressieve stoornissen. Zie de tabel hieronder voor een vergelijking van de kenmerken van de twee mensen.

Deze casestudies en andere literatuur laten zien dat mensen met een verandering in het GRIN2A-gen een breed scala aan problemen kunnen hebben, waaronder epileptische aanvallen. Dit onderzoek suggereert dat toekomstige genetische tests voor epilepsie bij kinderen zouden moeten screenen op veranderingen in GRIN2A.

 

Vergelijking van genetische en klinische bevindingen (tabel 1 uit het artikel van DeVries et al.)
	Patiënt 1	Patiënt 2
Genetische bevindingen	16p13.2 microdeletie met het grootste deel van het GRIN2A-gen (292,09 kb), exonen 4-14	V506A-variant in het GRIN2A-gen
Type aanval	Focale aanvallen	Focale aanvallen, Myoclonus, Atypische afwezigheid
Beschrijving	Linker gezichtsstuipen, kwijlen, tandenknarsen, arm/been schokken gevolgd door voorbijgaande verlamming en postictale toestand	Activiteitsstilstand, trillen van de rechterhand, opwaartse oogafwijking, rukken naar voren. Hij kan een paar woorden zeggen, maar geen gesprek voeren.
Duur	1-3 min. Langste gebeurtenis 20 min	30 seconden tot 15 min. Langste gebeurtenis langer dan 1 uur
Frequentie	Eén per 1-2 maanden	Meer dan 100 per dag
Huidige medicijnen en behandelingen	Levetiracetam	Clobazam, felbamaat, nervus vagus stimulator
Mislukte medicijnen en behandelingen	Oxcarbazepine	Levetiracetam, zonisamide, lamotrigine, lacosamide, clonazepam, ethosuximide, brivaracetam, topiramaat, oxcarbazepine, valproïnezuur, vitamine B6, ketogeen dieet
Ontwikkeling	Vertraagde cognitie, motoriek en spraak. Ontvangt PT/OT en gaat naar een peuterschool voor leerlingen met speciale behoeften	Normaal wanneer aanvalsvrij; cognitieve en taalvertraging wanneer refractair
Elektro-encefalografische bevindingen	Frequente, multifocale spikes, polyspike-golfontladingen, links meer dan rechts achterste kwadrant	Gegeneraliseerde bisynchrone 2-2.5 Hz langzame spike golven en linker frontotemporale ontladingen en elektrografische aanval van de linker centrotemporale regio.
Beeldvorming	Niet-contrast MRI normaal	Niet-contrast MRI normaal PET: diffuus corticaal hypometabolisme, minimaal asymmetrie binnen de linker laterale temporopariëtale regio SPECT: verhoogde opname nabij de vertex, bij de frontoparietale junctie, uitgebreider op de links, meer intens aan de rechterkant
Testen door ouders	Moeder met identieke mutatie.	Vader met identieke mutatie.
Familiegeschiedenis	Moeder had epilepsie als kind en is momenteel aanvalsvrij zonder AED’s. Oom van moederskant met epilepsie.	Vader: depressieve stoornis
Afkortingen: AED = anti-epilepsiemedicijn MRI = beeldvorming door middel van magnetische resonantie NF-1 = Neurofibromatose type 1 OT = Ergotherapie PET = Positron emissie tomografie PT = Fysiotherapie SPECT = computertomografie met eenmalige fotonemissie