ARX-bezogenes Syndrom
ARX-bezogenes Syndrom wird auch Partington-Syndrom, Proud-Syndrom, intellektuelle Entwicklungsstörung, X-linked 29, Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie 1 (DEE1), Hydranenzephalie mit abnormalen Genitalien, Lissencephalie, X-linked 2 und Ohtahara-Syndrom genannt . Für diese Webseite werden wir den Namen ARX-bezogenes Syndrom verwenden, um das breite Spektrum der bei den identifizierten Personen beobachteten Varianten zusammenzufassen.
Was ist das ARX-bezogene Syndrom?
Das ARX-bezogene Syndrom tritt auf, wenn es Veränderungen im ARX-Gen gibt. Diese Veränderungen können dazu führen, dass das Gen nicht mehr so funktioniert, wie es sollte.
Das ARX-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, das eines der Geschlechtschromosomen ist. In der Regel sind Männer betroffen, manchmal aber auch Frauen, einschließlich des weiblichen biologischen Elternteils.
Schlüsselrolle
Das ARX-Gen ist wichtig für die Entwicklung des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark).
Symptome
Da das ARX-Gen für die Gehirnaktivität wichtig ist, haben viele Menschen, die am ARX-Syndrom leiden, auch ein ARX-Gen:
- Entwicklungsverzögerung
- Geistige Behinderung
- Niedriger Muskeltonus
- Hoher Muskeltonus
- Störungen der Bewegungsabläufe
- Fragen zur Vision
- Sprachliche Probleme
- Fragen der genitalen Entwicklung
- Krampfanfälle
- Gehirnveränderungen, die in der Magnetresonanztomographie (MRT) zu sehen sind
Was verursacht das ARX-Syndrom?
Das ARX-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, was bedeutet, dass es durch Varianten in den Genen verursacht wird. Unsere Gene enthalten die Anweisungen oder den Code, der unseren Zellen sagt, wie sie wachsen, sich entwickeln und funktionieren sollen. Die Gene sind in Strukturen in unseren Zellen angeordnet, die Chromosomen genannt werden. Chromosomen und Gene liegen normalerweise paarweise vor, wobei eine Kopie von der Eizelle der Mutter und eine Kopie vom Sperma des Vaters stammt.
Jeder von uns hat 23 Chromosomenpaare. Ein Paar, das X- und Y-Chromosom, unterscheidet sich zwischen biologischen Männern und biologischen Frauen. Biologische Frauen haben zwei Kopien des X-Chromosoms und all seiner Gene, eine von der Mutter und eine vom Vater geerbt. Biologische Männer haben eine Kopie des X-Chromosoms und all seiner Gene, die sie von ihrer Mutter geerbt haben, und eine Kopie des Y-Chromosoms und seiner Gene, die sie von ihrem Vater geerbt haben.
In den meisten Fällen geben die Eltern exakte Kopien des Gens an ihr Kind weiter. Aber der Prozess der Herstellung von Spermien und Eizellen ist nicht perfekt. Eine Variante im genetischen Code kann zu körperlichen Problemen, Entwicklungsproblemen oder beidem führen.
Das ARX-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, daher können Varianten in diesem Gen biologische Männer und biologische Frauen auf unterschiedliche Weise betreffen. Biologische Männer, die Varianten in diesem Gen haben, werden wahrscheinlich das ARX-bezogene Syndrom haben.
Biologische Frauen, die Varianten in diesem Gen haben, können Symptome des ARX-bezogenen Syndroms haben oder auch nicht. Biologische Frauen, die eine funktionierende Kopie des Gens und eine nicht funktionierende Kopie haben, werden als ‘Trägerinnen’ bezeichnet. Auch wenn eine biologische Frau keine Anzeichen oder Symptome des Syndroms aufweist, kann sie es an ihre Kinder weitergeben.
X-chromosomal dominante Erkrankungen
Eine X-chromosomal dominante Erkrankung wird durch eine Variante eines Gens auf dem X-Chromosom verursacht, bei der nur eine Kopie des veränderten Gens erforderlich ist, um eine Erkrankung zu verursachen. Sowohl Männer als auch Frauen können von X-chromosomal dominanten Erkrankungen betroffen sein.
Das ARX-Syndrom kann durch eine spontane Variante im ARX-Gen im Sperma oder in der Eizelle während der Entwicklung entstehen. Wenn eine brandneue genetische Variante im genetischen Code auftritt, nennt man das eine ‘de novo’ genetische Variante. Das Kind kann das erste in der Familie sein, das die Genvariante hat.
De-novo-Varianten können in jedem Gen vorkommen. Wir alle haben einige De-novo-Varianten, von denen die meisten keine Auswirkungen auf unsere Gesundheit haben. Da ARX jedoch eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung spielt, können de novo-Varianten in diesem Gen eine bedeutende Wirkung haben. Viele Eltern, die ihre Gene haben testen lassen, haben die ARX-Genvariante bei ihrem Kind, das das Syndrom hat, nicht gefunden.
In einigen Fällen wird das ARX-Syndrom vererbt. Biologische Frauen, die die ARX-Genvariante geerbt haben, neigen zu milderen Symptomen als diejenigen, die eine de novo Variante haben.
X-Linked Dominant Genetic Syndrome
Warum hat mein Kind eine Veränderung im ARX-Gen?
Kein Elternteil verursacht das ARX-Syndrom bei seinem Kind. Wir wissen dies, weil kein Elternteil die Kontrolle über die Genveränderungen hat, die sie an ihre Kinder weitergeben oder nicht. Bitte bedenken Sie, dass nichts, was ein Elternteil vor oder während der Schwangerschaft tut, zu dieser Situation führt. Die Genveränderung vollzieht sich von selbst und kann weder vorhergesehen noch aufgehalten werden.
Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass andere Familienmitglieder zukünftiger Kinder am ARX-Syndrom erkranken?
Jede Familie ist anders. Ein Genetiker oder genetischer Berater kann Sie über die Wahrscheinlichkeit beraten, dass dies in Ihrer Familie wieder vorkommt.
Das Risiko, ein weiteres Kind mit dem ARX-Syndrom zu bekommen, hängt von den Genen beider biologischer Eltern ab.
- Für ein biologisches weibliches Elternteil, das nicht die gleiche genetische Variante wie sein Kind hat, liegt die Chance, ein weiteres Kind mit dem Syndrom zu bekommen, im Durchschnitt bei 1 Prozent. Diese 1-Prozent-Chance ist höher als die Chance der Allgemeinbevölkerung. Das erhöhte Risiko ist auf die sehr unwahrscheinliche Chance zurückzuführen, dass mehr Eizellen der Mutter oder Samenzellen des Vaters die gleiche genetische Variante tragen.
- Für ein biologisches weibliches Elternteil, das die gleiche ARX-Variante hat und mit einer Tochter schwanger ist, besteht eine 50-prozentige Chance, die gleiche genetische Variante weiterzugeben, und eine 50-prozentige Chance, die Arbeitskopie des Gens ohne die gleiche ARX-Genvariante weiterzugeben.
- Wenn sie mit einem Sohn schwanger sind, besteht eine 50-prozentige Chance, die gleiche genetische Variante und das Syndrom weiterzugeben.
Bei einem symptomfreien Bruder oder einer symptomfreien Schwester von jemandem, der/die am ARX-Syndrom leidet, hängt das Risiko des Geschwisters, ein Kind mit ARX-Syndrom zu bekommen, von den Genen des Geschwisters und den Genen der Eltern ab.
- Wenn keiner der beiden Elternteile die gleiche genetische Variante hat, die das ARX-Syndrom verursacht, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass das symptomfreie Geschwisterkind das ARX-Syndrom erbt, bei nahezu 0 Prozent.
- Wenn die biologische Mutter die gleiche genetische Variante hat, die das ARX-bezogene Syndrom verursacht, hat die symptomfreie Tochter eine 50-prozentige Chance, ebenfalls die gleiche genetische Variante zu haben. Wenn die symptomfreie Tochter die gleiche genetische Variante hat wie ihr Geschwisterkind, das das Syndrom hat, beträgt die Chance des symptomfreien Geschwisterkindes, einen Sohn mit ARX-Syndrom zu bekommen, 50 Prozent.
Für eine Person, die das ARX-Syndrom hat, liegt das Risiko, ein Kind mit dem Syndrom zu bekommen, bei etwa 50 Prozent.
Wie viele Menschen haben das ARX-Syndrom?
Bis zum Jahr 2024 wurden mindestens 120 Menschen mit dem ARX-Syndrom in der medizinischen Forschung beschrieben worden.
Sehen Menschen mit einem ARX-Syndrom anders aus?
Menschen mit einem ARX-Syndrom können anders aussehen. Das Erscheinungsbild kann variieren und kann einige, aber nicht alle dieser Merkmale umfassen:
- Kleine Kopfgröße
- Veränderungen der Gesichtszüge, die möglicherweise nicht bei jeder Person gleich sind
- Seitliche Krümmung der Wirbelsäule, auch Skoliose genannt
Wie wird das ARX-Syndrom behandelt?
Wissenschaftler und Ärzte haben gerade erst damit begonnen, das ARX-Syndrom zu untersuchen. Gegenwärtig gibt es keine Medikamente zur Behandlung des Syndroms. Eine Gendiagnose kann den Betroffenen helfen, den besten Weg zu finden, die Krankheit zu verfolgen und Therapien durchzuführen. Ärzte können Menschen an Spezialisten überweisen:
- Körperliche Untersuchungen und Gehirnuntersuchungen
- Genetische Konsultationen
- Entwicklungs- und Verhaltensstudien
- Andere Themen, je nach Bedarf
Ein Entwicklungspädiater, Neurologe oder Psychologe kann die Fortschritte im Laufe der Zeit verfolgen und kann helfen:
- Schlagen Sie die richtigen Therapien vor. Dies kann Physiotherapie, Ergotherapie, Sprachtherapie oder Verhaltenstherapie umfassen.
- Leitfaden für individualisierte Bildungspläne (IEPs).
Fachleute raten, dass die Therapie des ARX-Syndroms so früh wie möglich beginnen sollte, idealerweise bevor das Kind eingeschult wird.
Wenn Krampfanfälle auftreten, sollten Sie einen Neurologen aufsuchen. Es gibt viele Arten von Anfällen, und nicht alle sind leicht zu erkennen. Um mehr darüber zu erfahren, können Sie Ressourcen wie die Website der Epilepsy Foundation nutzen: epilepsy.com/learn/types-seizures.
Dieser Abschnitt enthält eine Zusammenfassung von Informationen aus wichtigen veröffentlichten Artikeln. Es wird deutlich, dass viele Menschen unterschiedliche Symptome haben. Wenn Sie mehr über die Artikel erfahren möchten, lesen Sie den Abschnitt Quellen und Referenzen in diesem Leitfaden.
Verhaltens- und Entwicklungsprobleme im Zusammenhang mit dem ARX-Syndrom
Frauen haben zwei X-Chromosomen und zwei Kopien des ARX-Gens. Frauen, die eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene ARX-Variante tragen, weisen manchmal medizinische Merkmale auf.
Normalerweise wird das X-Chromosom, das die Variante trägt, selektiv X-inaktiviert. Dabei handelt es sich um einen Zufallsprozess, bei dem eine Zelle ein X-Chromosom auswählt, um die Genexpression zum Schweigen zu bringen. Wenn das betroffene X-Chromosom inaktiviert ist, bedeutet dies, dass die ARX-Variante zum Schweigen gebracht oder ausgeschaltet wird. Bei einigen Frauen ist das nicht betroffene X-Chromosom inaktiviert, was dazu führt, dass eine Person mehr medizinische Merkmale aufweist.
Die folgenden Informationen sind nach Frauen und Männern unterteilt.
Frauen mit ARX-bezogenem Syndrom
Forscher haben einige Verbindungen zwischen der genetischen Variante in ARX und der Art der medizinischen Merkmale bei Männern oder Frauen vermutet.
ARX-Gens in der Aminosäureregion 320-380 sowie in der Nähe der Lücke zwischen den Exons 4-5 auftreten (um die Aminosäuren 405-410), sind sowohl bei Frauen als auch bei Männern eher mit einem schweren/mittelschweren Zustand verbunden.
Sowohl Nonsense- als auch Missense-Varianten in der Nähe der Anfangsregion des Proteins vor der Aminosäure 40 oder in der Nähe des Endes des Proteins nach der Aminosäure 520 scheinen bei weiblichen Trägern nicht betroffen zu sein, während sie bei männlichen Trägern einen schwereren Zustand aufweisen.
Einige Forscher vermuten, dass de novo-Varianten, d.h. ganz neue genetische Varianten in dieser Person, eine höhere Rate an medizinischen Merkmalen aufweisen könnten. Männer mit pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen ARX-Genvarianten weisen immer medizinische Merkmale auf.
Lernen
Weniger als die Hälfte der weiblichen Patienten mit ARX-Syndrom hatten Entwicklungsverzögerungen oder geistige Behinderungen. Einige Menschen hatten Sprachverzögerungen oder Lernschwierigkeiten.
- 33 von 77 Menschen hatten Entwicklungsverzögerungen oder geistige Behinderungen (43 Prozent)
Der Schweregrad der geistigen Behinderung (ID) variiert von Mensch zu Mensch:
- 12 von 33 Menschen hatten eine leichte ID (36 Prozent)
- 2 von 33 Personen hatten eine moderate ID (6 Prozent)
- 13 von 33 Menschen hatten eine schwere ID (39 Prozent)
- Bei 6 von 33 Personen wurde der Schweregrad der ID nicht beschrieben(18 Prozent)
Verhalten
Frauen mit ARX-Syndrom hatten Verhaltensauffälligkeiten, wie Autismus ohne geistige Behinderung.
- 5 von 20 Menschen hatten Autismus (25 Prozent)
Gehirn
Einige Weibchen mit ARX-Syndrom hatten Anfälle und Gehirnveränderungen, die in der Magnetresonanztomographie (MRT) zu sehen waren, wie z.B. eine Agenesie des Corpus Callosum oder abnorme Faltungsmuster des Gehirns.
- 26 von 76 Menschen hatten Krampfanfälle (34 Prozent)
- Bei 26 von 39 Personen wurden im MRT Veränderungen im Gehirn festgestellt(67 Prozent)
Männer mit ARX-bezogenem Syndrom
Forscher haben einige Verbindungen zwischen der genetischen Variante in ARX und der Art der medizinischen Merkmale bei Männern oder Frauen vermutet.
ARX-Gens innerhalb und flankierend zur Aminosäureregion 320-380 sowie in der Nähe der Kreuzung zwischen den Exons 4-5 auftreten (um die Aminosäuren 405-410), sind mit größerer Wahrscheinlichkeit sowohl bei Frauen als auch bei Männern mit einem schweren/mittelschweren Zustand verbunden.
Sowohl Nonsense- als auch Missense-Varianten in der Nähe der Anfangsregion des Proteins vor der Aminosäure 40 oder in der Nähe des Endes des Proteins nach der Aminosäure 520 scheinen bei weiblichen Trägern nicht betroffen zu sein, während sie bei männlichen Trägern einen schwereren Zustand aufweisen.
Männer mit pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen ARX-Genvarianten weisen immer medizinische Merkmale auf.
Lernen
Männer mit ARX-Syndrom hatten Entwicklungsverzögerungen oder geistige Behinderungen.
- 15 von 15 Menschen hatten Entwicklungsverzögerungen oder geistige Behinderungen (100 Prozent)
Gehirn
Männer mit ARX-Syndrom hatten neurologische Probleme, wie zum Beispiel unterdurchschnittlicher Muskeltonus (Hypotonie), unterdurchschnittliche Gehirngröße (Mikrozephalie), Gehirnveränderungen, die in der Magnetresonanztomographie (MRT) zu sehen sind, und Krampfanfälle.
- 5 von 8 Menschen hatten Veränderungen im Gehirn, die im MRT zu sehen waren (63 Prozent)
- 14 von 15 Personen hatten Krampfanfälle(93 Prozent)
Andere medizinische Merkmale
Männer mit ARX-bezogenem Syndrom haben manchmal uneindeutige Genitalien (ihre Genitalien sehen nicht eindeutig männlich oder weiblich aus), Probleme bei der Nahrungsaufnahme und Bewegungsprobleme wie unwillkürliche Muskelkontraktionen (Dystonie) und Steifheit.
Wo kann ich Unterstützung und Ressourcen finden?
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- Simons Searchlight-Webseite mit weiteren Informationen zu ARX: www.simonssearchlight.org/research/what-we-study/arx
- Simons Searchlight ARX Facebook Gemeinschaft: https://www.facebook.com/groups/arx
Quellen und Referenzen
Der Inhalt dieses Leitfadens stammt aus veröffentlichten Studien über das ARX-Syndrom.
- Akula, S. K., Quiroz, V., D’Gama, A. M., Chiu, M. Y., Koh, H. Y., Saffari, A., Zaman, Z., Tam, A., Srouji, R., … & Ebrahimi-Fakhari, D. (2024). Das Spektrum der Bewegungsstörungen bei Kleinkindern mit ARX-bedingtem Epilepsie-Dyskinesie-Syndrom. Annals of Clinical and Translational Neurology, 11(6), 1643-1647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38711225/
- Arvio, M., Lähdetie, J., Koivu, H., Sohlberg, A., & Pekkonen, E. (2023). Manifestationen von geistiger Behinderung, Dystonie und Parkinson-Krankheit bei einem erwachsenen Patienten mit ARX-Genmutation c.558_560dup p.(Pro187dup). Case Reports in Genetics, 2023, 3636748. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9935879/
- Gras, M., Heide, S., Keren, B., Valence, S., Garel, C., Whalen, S., Jansen, A. C., Keymolen, K., Stouffs, K., … & Héron, D. (2024). Weitere Charakterisierung von ARX-bezogenen Störungen bei Frauen aufgrund von vererbten oder de novo Varianten. Zeitschrift für medizinische Genetik, 61(2), 103-108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37879892/
- Iskandar, K., Herini, E. S., Triono, A., Hadiyanto, M. L., Nugrahanto, A. P., & Gunadi. (2023). Phänotypen einer Patientin mit einer neuen de novo Frameshift ARX-Variante, identifiziert durch Ganz-Exom-Sequenzierung: Ein Fallbericht. Annals of Medicine & Surgery (Lond), 85(2), 236-241. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9949785/
- Li, C. L. (2024). Korrelation und Dissoziation von männlichen und weiblichen Phänotypen im Zusammenhang mit Mutationen im ARX-Gen. Zeitschrift für medizinische Genetik, 61(11), 1068-1069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39313312/
- Kwong, A. K., Chu, V. L., Rodenburg, R. J. T., Smeitink, J., & Fung, C. W. (2019). ARX-assoziierte kindliche epileptisch-dyskinetische Enzephalopathie mit Ansprechen auf Valproat zur Anfallskontrolle und verminderter Aktivität des mitochondrialen Muskelkomplexes IV. Gehirn & Entwicklung, 41(10), 883-887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324350/
- Shoubridge, C., Jackson, M., Grinton, B., Berkovic, S. F., Scheffer, I. E., Huskins, S., Thomas, A., & Ware, T. (2019). Spleißvariante in ARX, die zum Verlust der C-terminalen Region führt, bei einem Jungen mit geistiger Behinderung, Entwicklungsstörungen und epileptischer Enzephalopathie mit kindlichem Beginn. American Journal of Medical Genetics Teil A, 179(8), 1483-1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145546/
- Zaker, E., Nouri, N., Movahedinia, M., Dadbinpour, A., & Vahidi Mehrjardi, M. Y. (2024). Typ 1 frühkindliche epileptische Enzephalopathie: Ein Fallbericht und Literaturübersicht. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 12(2), e2412. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10891437/