ARX-gerelateerd syndroom
ARX-gerelateerd syndroom wordt ook wel Partington syndroom, Proud syndroom, intellectuele ontwikkelingsstoornis, X-gebonden 29, ontwikkelings- en epileptische encefalopathie 1 (DEE1), hydranencefalie met abnormale genitaliën, lissencefalie, X-gebonden 2 en Ohtahara syndroom genoemd. Voor deze webpagina gebruiken we de naam ARX-gerelateerd syndroom om het brede scala aan varianten te omvatten die zijn waargenomen bij de mensen die zijn geïdentificeerd.
Wat is het ARX-gerelateerd syndroom?
ARX-gerelateerd syndroom treedt op wanneer er veranderingen zijn in het ARX-gen. Deze veranderingen kunnen ervoor zorgen dat het gen niet werkt zoals het zou moeten.
Het ARX-gen bevindt zich op het X-chromosoom, een van de geslachtschromosomen. Mannen hebben de aandoening meestal, maar soms hebben ook vrouwen de aandoening, inclusief de vrouwelijke biologische ouder.
Sleutelrol
Het ARX-gen is belangrijk voor de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg).
Symptomen
Omdat het ARX-gen belangrijk is voor de hersenactiviteit, hebben veel mensen met het ARX-gerelateerd syndroom:
- Ontwikkelingsachterstand
- Intellectuele beperking
- Lage spierspanning
- Hoge spierspanning
- Bewegingsstoornissen
- Problemen met het gezichtsvermogen
- Spraakproblemen
- Problemen met genitale ontwikkeling
- Aanvallen
- Hersenveranderingen gezien op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
Wat veroorzaakt het ARX-gerelateerd syndroom?
ARX-gerelateerd syndroom is een genetische aandoening, wat betekent dat het wordt veroorzaakt door varianten in genen. Onze genen bevatten de instructies, of code, die onze cellen vertellen hoe ze moeten groeien, ontwikkelen en werken. Genen zijn gerangschikt in structuren in onze cellen die chromosomen worden genoemd. Chromosomen en genen komen meestal in paren, met één kopie van de eicel van de moeder en één kopie van het sperma van de vader.
We hebben elk 23 paar chromosomen. Eén paar, de X- en Y-chromosomen, verschilt tussen biologische mannen en biologische vrouwen. Biologische vrouwen hebben twee kopieën van het X-chromosoom en al zijn genen, één geërfd van hun moeder en één geërfd van hun vader. Biologische mannen hebben één kopie van het X-chromosoom en alle genen daarvan, geërfd van hun moeder, en één kopie van het Y-chromosoom en de genen daarvan, geërfd van hun vader.
In de meeste gevallen geven ouders exacte kopieën van het gen door aan hun kind. Maar het proces van het maken van sperma en eicellen is niet perfect. Een variant in de genetische code kan leiden tot fysieke problemen, ontwikkelingsproblemen of beide.
Het ARX-gen bevindt zich op het X-chromosoom, daarom kunnen varianten in dit gen biologische mannen en biologische vrouwen op verschillende manieren beïnvloeden. Biologische mannen met varianten in dit gen hebben waarschijnlijk het ARX-gerelateerd syndroom.
Biologische vrouwen met varianten in dit gen kunnen wel of geen symptomen van het ARX-gerelateerd syndroom hebben. Biologische vrouwen met één werkende kopie van het gen en één niet-werkende kopie worden beschouwd als ‘draagsters’. Zelfs als een biologische vrouw geen tekenen of symptomen van het syndroom heeft, kan ze het doorgeven aan haar kinderen.
X-gebonden dominante aandoeningen
Een X-gebonden dominante aandoening wordt veroorzaakt door een variant in een gen op het X-chromosoom waarbij slechts één kopie van het veranderde gen nodig is om een aandoening te veroorzaken. Zowel mannen als vrouwen kunnen getroffen worden door een X-gebonden dominante aandoening.
ARX-gerelateerd syndroom kan het gevolg zijn van een spontane variant in het ARX-gen in het sperma of de eicel tijdens de ontwikkeling. Wanneer een gloednieuwe genetische variant in de genetische code ontstaat, wordt dit een ‘de novo’ genetische variant genoemd. Het kind kan de eerste in de familie zijn die de genvariant heeft.
De novo varianten kunnen in elk gen voorkomen. We hebben allemaal een aantal de novo varianten, waarvan de meeste geen invloed hebben op onze gezondheid. Maar omdat ARX een sleutelrol speelt in de ontwikkeling, kunnen de novo varianten in dit gen een belangrijk effect hebben. Veel ouders die hun genen hebben laten testen, hebben niet de ARX-genvariant gevonden in hun kind dat het syndroom heeft.
In sommige gevallen is het ARX-gerelateerd syndroom erfelijk. Biologische vrouwen die de ARX-genvariant erven, hebben vaak mildere symptomen dan vrouwen met een de novo variant.
X-Linked Dominant Genetic Syndrome
Waarom heeft mijn kind een verandering in het ARX-gen?
Geen enkele ouder veroorzaakt het ARX-gerelateerde syndroom van hun kind. We weten dit omdat geen enkele ouder controle heeft over de genveranderingen die ze wel of niet doorgeven aan hun kinderen. Houd er rekening mee dat niets wat een ouder doet voor of tijdens de zwangerschap dit veroorzaakt. De genverandering vindt vanzelf plaats en kan niet worden voorzien of gestopt.
Wat is de kans dat andere familieleden van toekomstige kinderen ARX-gerelateerd syndroom hebben?
Elk gezin is anders. Een geneticus of genetisch consulent kan je advies geven over de kans dat dit in jouw familie weer gebeurt.
Het risico op nog een kind met ARX-gerelateerd syndroom hangt af van de genen van beide biologische ouders.
- Voor een biologische vrouwelijke ouder die niet dezelfde genetische variant heeft die bij hun kind is gevonden, is de kans op nog een kind met het syndroom gemiddeld 1 procent. Deze kans van 1 procent is hoger dan de kans van de algemene bevolking. Het verhoogde risico is te wijten aan de zeer onwaarschijnlijke kans dat meer eicellen van de moeder of zaadcellen van de vader dezelfde genetische variant dragen.
- Voor een biologische vrouwelijke ouder die dezelfde ARX-variant heeft en zwanger is van een dochter, is er 50 procent kans op het doorgeven van dezelfde genetische variant en 50 procent kans op het doorgeven van de werkkopie van het gen zonder dezelfde ARX genetische variant.
- Als ze zwanger zijn van een zoon, is er 50 procent kans dat ze dezelfde genetische variant en het syndroom doorgeven.
Voor een symptoomvrije broer of zus van iemand die ARX-gerelateerd syndroom heeft, hangt het risico van de broer of zus op het krijgen van een kind met ARX-gerelateerd syndroom af van de genen van de broer of zus en de genen van hun ouders.
- Als geen van beide ouders dezelfde genetische variant heeft die ARX-gerelateerd syndroom veroorzaakt, heeft de symptoomvrije broer of zus een kans van bijna 0 procent om een kind te krijgen dat ARX-gerelateerd syndroom erft.
- Als de biologische moeder dezelfde genetische variant heeft die ARX-gerelateerd syndroom veroorzaakt, heeft de symptoomvrije dochter 50 procent kans om ook dezelfde genetische variant te hebben. Als de symptoomvrije dochter dezelfde genetische variant heeft als hun broer of zus die het syndroom heeft, is de kans dat de symptoomvrije broer of zus een zoon krijgt die ARX-gerelateerd syndroom heeft 50 procent.
Voor iemand met ARX-gerelateerd syndroom is de kans op een kind met het syndroom ongeveer 50 procent.
Hoeveel mensen hebben het ARX-syndroom?
Vanaf 2024 zijn er minstens 120 mensen met het ARX-gerelateerd syndroom beschreven in medisch onderzoek.
Zien mensen met ARX-gerelateerd syndroom er anders uit?
Mensen met ARX-gerelateerd syndroom kunnen er anders uitzien. Het uiterlijk kan variëren en kan enkele van deze kenmerken bevatten, maar niet allemaal:
- Klein hoofd
- Veranderingen in gelaatstrekken, die niet bij iedereen hetzelfde zijn
- Zijwaartse kromming van de wervelkolom, ook wel scoliose genoemd
Hoe wordt het ARX-syndroom behandeld?
Wetenschappers en artsen zijn nog maar net begonnen met het bestuderen van het ARX-syndroom. Op dit moment zijn er nog geen medicijnen om het syndroom te behandelen. Een genetische diagnose kan mensen helpen beslissen over de beste manier om de aandoening te volgen en therapieën te beheren. Artsen kunnen mensen doorverwijzen naar specialisten voor:
- Lichamelijk onderzoek en hersenonderzoek
- Consulten genetica
- Ontwikkeling en gedragsstudies
- Andere zaken, indien nodig
Een ontwikkelingspediater, neuroloog of psycholoog kan de vooruitgang in de loop van de tijd volgen en kan helpen:
- De juiste therapieën voorstellen. Dit kan fysiotherapie, ergotherapie, logopedie of gedragstherapie zijn.
- Individuele onderwijsplannen (IEP’s) begeleiden.
Specialisten adviseren om zo vroeg mogelijk te beginnen met therapieën voor het ARX-syndroom, idealiter voordat een kind naar school gaat.
Raadpleeg een neuroloog als je aanvallen krijgt. Er zijn veel soorten aanvallen en niet alle soorten zijn gemakkelijk te herkennen. Voor meer informatie kun je bronnen raadplegen zoals de website van de Epilepsy Foundation: epilepsy.com/learn/types-seizures.
Dit gedeelte bevat een samenvatting van informatie uit belangrijke gepubliceerde artikelen. Het benadrukt hoeveel mensen verschillende symptomen hebben. Raadpleeg het gedeelte Bronnen en referenties van deze gids voor meer informatie over de artikelen.
Gedrags- en ontwikkelingsproblemen in verband met ARX-gerelateerd syndroom
Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen en twee kopieën van het ARX-gen. Vrouwtjes die drager zijn van een pathogene of waarschijnlijk pathogene ARX-variant hebben soms medische kenmerken.
Meestal ondergaat het X-chromosoom dat de variant draagt selectieve X-inactivatie. Dit is een willekeurig proces waarbij een cel één X-chromosoom kiest om de genexpressie het zwijgen op te leggen. Als het aangetaste X-chromosoom geïnactiveerd is, betekent dit dat de ARX-variant tot zwijgen wordt gebracht of wordt uitgeschakeld. Bij sommige vrouwen wordt het niet-aangetaste X-chromosoom geïnactiveerd, waardoor iemand meer medische kenmerken heeft.
De informatie hieronder is onderverdeeld in vrouwen en mannen.
Vrouwtjes met ARX-gerelateerd syndroom
Onderzoekers hebben enkele verbanden gesuggereerd tussen de genetische variant in ARX en het type medische kenmerken bij mannen of vrouwen.
ARX-gen binnen de aminozuurregio 320-380 en in de buurt van de ruimte tussen exonen 4-5 verschijnen (rond aminozuren 405-410) zijn vaker geassocieerd met ernstige/matige aandoening bij zowel vrouwen als mannen.
Zowel nonsens- als missense-varianten in de buurt van het begingebied van het eiwit vóór aminozuur 40 of aan het einde van het eiwit na aminozuur 520, lijken geassocieerd te zijn met een onaangetaste vrouwelijke drager, maar een ernstigere aandoening bij mannelijke dragers.
Sommige onderzoekers suggereren dat de novo varianten, gloednieuwe genetische varianten in die persoon, mogelijk een hoger percentage medische kenmerken hebben. Mannetjes met pathogene of waarschijnlijk pathogene ARX genetische varianten hebben altijd medische kenmerken.
Leren
Minder dan de helft van de vrouwen met ARX-gerelateerd syndroom hadden een ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke beperking. Sommige mensen hadden een taalachterstand of leerstoornis.
- 33 van de 77 mensen hadden een ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke beperking (43 procent)
De ernst van de verstandelijke beperking (ID) varieerde tussen mensen:
- 12 van de 33 mensen hadden milde ID (36 procent)
- 2 van de 33 mensen hadden matige ID (6 procent)
- 13 van de 33 mensen hadden ernstige ID (39 procent)
- 6 van de 33 mensen hadden een ID-ernst die niet beschreven was(18 procent)
Gedrag
Vrouwtjes met ARX-gerelateerd syndroom hadden gedragsproblemen, zoals autisme zonder verstandelijke beperking.
- 5 van de 20 mensen autisme hadden (25 procent)
Hersenen
Sommige vrouwen met ARX-gerelateerd syndroom hadden aanvallen en hersenveranderingen die te zien waren op magnetische resonantie beeldvorming (MRI), zoals agenese van het corpus callosum of abnormale vouwpatronen van de hersenen.
- 26 van de 76 mensen hadden aanvallen (34 procent)
- Bij 26 van de 39 mensen waren veranderingen in de hersenen te zien op MRI(67 procent)
Mannetjes met ARX-gerelateerd syndroom
Onderzoekers hebben enkele verbanden gesuggereerd tussen de genetische variant in ARX en het type medische kenmerken bij mannen of vrouwen.
ARX-gen binnen en flankerend aan de aminozuurregio 320-380 en nabij de kruising tussen exonen 4-5 verschijnen (rond aminozuren 405-410) zijn vaker geassocieerd met ernstige/matige aandoening bij zowel vrouwen als mannen.
Zowel nonsens- als missense-varianten in de buurt van het begingebied van het eiwit vóór aminozuur 40 of aan het einde van het eiwit na aminozuur 520, lijken geassocieerd te zijn met een onaangetaste vrouwelijke drager, maar een ernstigere aandoening bij mannelijke dragers.
Mannetjes met pathogene of waarschijnlijk pathogene ARX genetische varianten hebben altijd medische kenmerken.
Leren
Mannetjes met ARX-gerelateerd syndroom hadden een ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke beperking.
- 15 van de 15 mensen hadden een ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke beperking (100 procent)
Hersenen
Mannetjes met ARX-gerelateerd syndroom hadden neurologische problemen, zoals lager dan gemiddelde spiertonus (hypotonie), kleiner dan gemiddelde hersenomvang (microcefalie), veranderingen in de hersenen gezien op MRI (Magnetic Resonance Imaging) en toevallen.
- 5 van de 8 mensen hadden hersenveranderingen gezien op MRI (63 procent)
- 14 van de 15 mensen hadden aanvallen(93 procent)
Andere medische kenmerken
Mannetjes met het ARX-gerelateerd syndroom hadden soms ambigue genitaliën (waarbij hun genitaliën er niet duidelijk mannelijk of vrouwelijk uitzien), voedingsproblemen en bewegingsproblemen, zoals onwillekeurige spiersamentrekkingen (dystonie) en stijfheid.
Waar kan ik ondersteuning en hulpmiddelen vinden?
Simons Zoeklicht
Simons Searchlight is een online internationaal onderzoeksprogramma dat bouwt aan een steeds groeiende natuurlijke historie database, biorepository en resource netwerk van meer dan 175 zeldzame genetische neurologische ontwikkelingsstoornissen. Door lid te worden van hun community en je ervaringen te delen, draag je bij aan een groeiende database die door wetenschappers wereldwijd wordt gebruikt om jouw genetische aandoening beter te begrijpen. Door middel van online enquêtes en optionele bloedmonsters verzamelen ze waardevolle informatie om levens te verbeteren en wetenschappelijke vooruitgang te stimuleren. Families zoals die van jullie zijn de sleutel tot zinvolle vooruitgang. Om je aan te melden voor Simons Searchlight, ga je naar de website van Simons Searchlight op www.simonssearchlight.org en klik je op “Join Us”.
- Meer informatie over Simons Zoeklicht : www.simonssearchlight.org/frequently-asked-questions
- Simons Searchlight webpagina met meer informatie over ARX: www.simonssearchlight.org/research/what-we-study/arx
- Simons Searchlight ARX Facebook-gemeenschap: https://www.facebook.com/groups/arx
Bronnen en referenties
De inhoud van deze gids is afkomstig van gepubliceerde onderzoeken over ARX-gerelateerd syndroom.
- Akula, S. K., Quiroz, V., D’Gama, A. M., Chiu, M. Y., Koh, H. Y., Saffari, A., Zaman, Z., Tam, A., Srouji, R., … & Ebrahimi-Fakhari, D. (2024). Het spectrum van bewegingsstoornissen bij jonge kinderen met ARX-gerelateerd epilepsie-dyskinesiesyndroom. Annalen van klinische en translationele neurologie, 11(6), 1643-1647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38711225/
- Arvio, M., Lähdetie, J., Koivu, H., Sohlberg, A., & Pekkonen, E. (2023). Manifestaties van verstandelijke beperking, dystonie en de ziekte van Parkinson bij een volwassen patiënt met ARX-genmutatie c.558_560dup p.(Pro187dup). Case Reports in Genetics, 2023, 3636748. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9935879/
- Gras, M., Heide, S., Keren, B., Valence, S., Garel, C., Whalen, S., Jansen, A. C., Keymolen, K., Stouffs, K., … & Héron, D. (2024). Further characterisation of ARX-related disorders in females due to inherited or de novo variants. Tijdschrift voor medische genetica, 61(2), 103-108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37879892/
- Iskandar, K., Herini, E. S., Triono, A., Hadiyanto, M. L., Nugrahanto, A. P., & Gunadi. (2023). Fenotypes van een vrouwelijke patiënt met een nieuwe de novo frameshift ARX-variant geïdentificeerd door middel van whole-exome sequencing: Een case report. Annalen van Geneeskunde en Chirurgie (Londen), 85(2), 236-241. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9949785/
- Li, C. L. (2024). Man-vrouw fenotype correlatie en dissociatie gerelateerd aan mutaties in het ARX-gen. Tijdschrift voor medische genetica, 61(11), 1068-1069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39313312/
- Kwong, A. K., Chu, V. L., Rodenburg, R. J. T., Smeitink, J., & Fung, C. W. (2019). ARX-geassocieerde infantiele epileptische-dyskinetische encefalopathie met responsiviteit op valproaat voor het onder controle houden van aanvallen en verminderde activiteit van spier mitochondriaal complex IV. Hersenen & Ontwikkeling, 41(10), 883-887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324350/
- Shoubridge, C., Jackson, M., Grinton, B., Berkovic, S. F., Scheffer, I. E., Huskins, S., Thomas, A., & Ware, T. (2019). Splice variant in ARX leidend tot verlies van C-terminale regio in een jongen met verstandelijke beperking en infantiele onset ontwikkelings- en epileptische encefalopathie. Amerikaans Tijdschrift voor Medische Genetica, deel A, 179(8), 1483-1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145546/
- Zaker, E., Nouri, N., Movahedinia, M., Dadbinpour, A., & Vahidi Mehrjardi, M. Y. (2024). Type 1 vroege infantiele epileptische encefalopathie: Een casusverslag en literatuuroverzicht. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 12(2), e2412. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10891437/