Síndrome relacionada ao DNMT3A
O que é a síndrome relacionada ao DNMT3A?
A síndrome relacionada ao DNMT3A ocorre quando há alterações no gene DNMT3A. Essas alterações podem impedir que o gene funcione como deveria.
As variantes genéticas do DNMT3A podem causar síndrome de Tatton-Brown-Rahman ou síndrome de Heyn-Sproul-Jackson. O tipo de condição genética que uma pessoa tem depende da localização da variante genética dentro do gene.
Função-chave
O gene DNMT3A desempenha uma função importante no controle de outros genes, na inativação do DNA e na inativação do cromossomo X.
Sintomas
As pessoas com a síndrome de Tatton-Brown-Rahman podem ter:
- Deficiência intelectual
- Convulsões
- Alterações cerebrais observadas em imagens de ressonância magnética (MRI)
- Tônus muscular baixo
- Aumento do risco de cânceres sanguíneos
- Cabeça maior do que o tamanho médio, também chamada de macrocefalia
- Mais alto do que a média
- Obesidade
As pessoas com síndrome de Heyn-Sproul-Jackson podem ter:
- Atraso global no desenvolvimento
- Deficiência intelectual
- Problemas de fala
- Cabeça menor do que o tamanho médio, também chamada de microcefalia
- Baixa estatura e baixo peso
O que causa a síndrome relacionada ao DNMT3A?
A síndromerelacionada ao DNMT3A é uma doença genética, o que significa que é causada por variantes nos genes. Nossos genes contêm as instruções, ou códigos, que dizem às nossas células como crescer, se desenvolver e funcionar. Toda criança recebe duas cópias do gene DNMT3A: uma cópia do óvulo da mãe e uma cópia do esperma do pai. Na maioria dos casos, os pais transmitem cópias exatas do gene para os filhos. Mas o processo de criação do óvulo ou do esperma não é perfeito. Uma alteração no código genético pode levar a problemas físicos, de desenvolvimento ou ambos.
Às vezes, uma variante espontânea ocorre no esperma, no óvulo ou após a fertilização. Quando uma nova variante genética ocorre no código genético, ela é chamada de variante genética “de novo”. A criança geralmente é a primeira da família a ter a variante genética.
As variantes de novo podem ocorrer em qualquer gene. Todos nós temos algumas variantes de novo, a maioria das quais não afeta nossa saúde. Porém, como o DNMT3A desempenha um papel fundamental no desenvolvimento, as variantes de novo nesse gene podem ter um efeito significativo.
As pesquisas mostram que a síndrome relacionada ao DNMT3A geralmente é o resultado de uma variante de novo no DNMT3A. Muitos pais que tiveram seus genes testados não têm a variante genética da DNMT3A encontrada em seus filhos que têm a síndrome. Em alguns casos, a síndrome relacionada à DNMT3A ocorre porque a variante genética foi transmitida por um dos pais.
Condições autossômicas dominantes
A síndromerelacionada à DNMT3A é uma doença genética autossômica dominante. Isso significa que, quando uma pessoa tem a única variante prejudicial na DNMT3A, ela provavelmente apresentará sintomas da síndrome relacionada à DNMT3A. Para uma pessoa com síndrome genética autossômica dominante, toda vez que ela tem um filho, há 50% de chance de que ele transmita a mesma variante genética e 50% de chance de que não transmita a mesma variante genética.
Autosomal Dominant Genetic Syndrome
Por que meu filho tem uma alteração no gene DNMT3A?
Nenhum pai causa a síndrome relacionada ao DNMT3A em seu filho. Sabemos disso porque nenhum dos pais tem controle sobre as alterações genéticas que transmitem ou não aos filhos. Lembre-se de que nada que os pais façam antes ou durante a gravidez causa isso. A mudança genética ocorre por si só e não pode ser prevista ou interrompida.
Quais são as chances de que outros membros da família de futuros filhos tenham a síndrome relacionada à DNMT3A?
Cada família é diferente. Um geneticista ou conselheiro genético pode orientá-lo sobre a chance de isso acontecer novamente na sua família.
O risco de você ter outro filho com DNMT3A que tenha a síndrome relacionada ao DNMT3A-depende dos genes de ambos os pais biológicos.
- Se nenhum dos pais biológicos tiver a mesma variante genética encontrada em seu filho, a chance de ter outro filho com a síndrome é, em média 1% (um por cento). Essa chance de 1% é maior do que a chance da população em geral. O aumento do risco se deve à chance muito improvável de que mais óvulos da mãe ou espermatozoides do pai carreguem a mesma variante genética.
- Se um dos pais biológicos tiver a mesma variante genética encontrada em seu filho, a chance de ter outro filho com a síndrome é de 50 por cento.
Para um irmão ou irmã sem sintomas de alguém que tenha a síndrome relacionada ao DNMT3A-o risco de o irmão ter um filho com a síndrome relacionada à DNMT3A-depende dos genes do irmão e dos genes de seus pais.
- Se nenhum dos pais tiver a mesma variante genética que causa a síndrome relacionada ao DNMT3A-o irmão sem sintomas tem uma probabilidade quase 0% de de chance de ter um filho que herdaria a síndrome relacionada à DNMT3A-relacionada à síndrome de DNMT3A.
- Se um dos pais biológicos tiver a mesma variante genética que causa a síndrome relacionada ao DNMT3A-o irmão sem sintomas tem uma probabilidade de 50 por cento chance de você também ter a mesma variante genética. Se o irmão sem sintomas tiver a mesma variante genética, sua chance de ter um filho com a variante genética é 50 por cento.
Para uma pessoa que tem a síndrome relacionada ao DNMT3A-o risco de ter um filho com a síndrome é de cerca de 50 por cento.
Quantas pessoas têm a síndrome relacionada ao DNMT3A?
Até 2024, pelo menos 115 pessoas com variantes genéticas no DNMT3A foram descritas em pesquisas médicas.
As pessoas que têm a síndrome relacionada ao DNMT3A têm uma aparência diferente?
As pessoas com a síndrome de Tatton-Brown-Rahman podem ter:
- Altura alta
- Cabeça maior que a média
- Articulações hipermóveis
- Curva lateral da coluna vertebral, também chamada de escoliose
As pessoas com síndrome de Heyn-Sproul-Jackson podem ter:
- Baixa estatura
- Baixo peso
- Cabeça menor do que a média
- Emagrecimento do cabelo
Cientistas e médicos estão apenas começando a estudar a síndrome relacionada ao DNMT3A. Até o momento, não existem medicamentos desenvolvidos para tratar a síndrome. Um diagnóstico genético pode ajudar as pessoas a decidir sobre a melhor maneira de rastrear a condição e gerenciar as terapias. Os médicos podem encaminhar as pessoas a especialistas para:
- Exames físicos e estudos cerebrais
- Consultas de genética
- Estudos de desenvolvimento e comportamento
- Outras questões, conforme necessário
Um pediatra de desenvolvimento, neurologista ou psicólogo pode acompanhar o progresso ao longo do tempo e pode ajudar:
- Sugerir as terapias corretas. Isso pode incluir terapia física, ocupacional, de fala ou comportamental.
- Orientar planos educacionais individualizados (IEPs).
Os especialistas aconselham que as terapias para a síndrome relacionada à DNMT3A devem começar o mais cedo possível, de preferência antes de a criança começar a frequentar a escola.
Se ocorrerem convulsões, consulte um neurologista. Há muitos tipos de convulsões, e nem todos os tipos são fáceis de detectar. Para saber mais, você pode consultar recursos como o site da Epilepsy Foundation: epilepsy.com/learn/types-seizures.
Esta seção inclui um resumo das informações dos principais artigos publicados. Ele destaca o fato de que muitas pessoas têm sintomas diferentes. Para saber mais sobre os artigos, consulte a seção Fontes e referências deste guia.
Problemas de comportamento e desenvolvimento associados à síndrome relacionada à DNMT3A
As variantes genéticas de perda de função no DNMT3A, como a deleção do gene, o frameshift ou a variante genética sem sentido, resultam na síndrome de Tatton-Brown-Rahman.
As variantes genéticas de ganho de função no DNMT3A que estão localizadas em uma região específica do gene resultam na síndrome de Heyn-Sproul-Jackson. As pessoas descritas na pesquisa médica tinham variantes de sentido errado nos aminoácidos 302, 306, 330 e 333.
Síndrome de Tatton-Brown-Rahman
Aprendizagem
Todas as pessoas com síndrome de Tatton-Brown-Rahman apresentavam atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual.
- 114 de 114 pessoas tinham atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual (100%)
A gravidade da deficiência intelectual (DI) varia entre as pessoas:
- 27 de 97 pessoas tinham DI leve (28%)
- 56 de 97 pessoas tinham DI moderada (58 por cento)
- 14 de 97 pessoas tinham DI grave(14%)
Comportamento
Muitas pessoas com síndrome de Tatton-Brown-Rahman tinham problemas comportamentais, mais comumente autismo. Outros problemas comportamentais incluíam ansiedade, agressão, transtornos psicóticos, transtorno bipolar ou comportamentos obsessivos.
- 15 de 24 pessoas tinham problemas comportamentais (63%)
- 15 de 42 pessoas tinham características de autismo (36 por cento)
Cérebro
Algumas pessoas com Síndrome de Tatton-Brown-Rahman tinham convulsões, cabeça maior do que a média ao nascer (macrocefalia) e tônus muscular menor do que a média (hipotonia). As pessoas apresentavam alterações cerebrais observadas na ressonância magnética (MRI), na maioria das vezes corpo caloso fino ou displásico ou achados inespecíficos.
- 22 de 79 pessoas tiveram convulsões (28%)
- 60 de 112 pessoas tinham macrocefalia (54 por cento)
- 56 das 114 pessoas tinham hipotonia(49%)
- 13 das 18 pessoas tiveram alterações cerebrais observadas na ressonância magnética(72%)
Crescimento
A maioria das pessoas com A síndrome de Tatton-Brown-Rahman tinha crescimento excessivo e estava acima do peso. Algumas pessoas tinham um crescimento lateral curva da coluna vertebral (escoliose) ou um arredondamento da parte superior das costas para a frente (cifose).
- 54 de 74 pessoas tinham crescimento excessivo (73%)
- 48 de 73 pessoas estavam com sobrepeso (66 por cento)
Tumores
Estudos de pesquisa sugeriram que pode haver um risco maior de câncer no sangue em pessoas com a síndrome de Tatton-Brown-Rahman.
Outros recursos
As pessoas com síndrome de Tatton-Brown-Rahman apresentavam achados cardíacos, incluindo aumento de parte do coração (dilatação da raiz da aorta), válvula esticada no coração (prolapso da válvula mitral), câmaras do coração aumentadas (cardiomiopatia dilatada) ou batimentos cardíacos desregulados.
Síndrome de Heyn-Sproul-Jackson
Aprendizagem
Todas as pessoas com síndrome de Heyn-Sproul-Jackson apresentavam atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual.
- 4 em cada 4 pessoas tinham atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual (100 por cento)
Cérebro
Pessoas com Síndrome de Heyn-Sproul-Jackson tinham um tamanho de cabeça menor do que a média ao nascer (microcefalia), mas nenhuma alteração cerebral foi observada na ressonância magnética (MRI).
- 4 em cada 4 pessoas tiveram microcefalia (100 por cento)
Crescimento
As pessoas com síndrome de Heyn-Sproul-Jackson eram mais baixas do que a média e tinham peso abaixo da média.
Onde posso encontrar apoio e recursos?
Holofote Simons
O Simons Searchlight é um programa de pesquisa internacional on-line que está construindo um banco de dados de história natural, um biorrepositório e uma rede de recursos em constante crescimento de mais de 175 distúrbios genéticos raros do desenvolvimento neurológico. Ao participar da comunidade e compartilhar suas experiências, você contribui para um banco de dados crescente usado por cientistas de todo o mundo para avançar na compreensão de sua condição genética. Por meio de pesquisas on-line e coleta opcional de amostras de sangue, eles coletam informações valiosas para melhorar vidas e impulsionar o progresso científico. Famílias como a sua são a chave para um progresso significativo. Para se registrar no Simons Searchlight, acesse o site do Simons Searchlight em www.simonssearchlight.org e clique em “Join Us”.
- Saiba mais sobre o Simons Searchlight : www.simonssearchlight.org/frequently-asked-questions
- Página da Web doSimons Searchlight com mais informações sobre o DNMT3A: www.simonssearchlight.org/research/what-we-study/dnmt3a
- Grupo do Facebook doSimons Searchlight: https://www.facebook.com/groups/dnmt3a
Fontes e referências
O conteúdo deste guia é proveniente de estudos publicados sobre a síndrome relacionada ao DNMT3A.
- Kim, G. H., Kim, J., Lee, J., & Jang, D. H. (2023). Uma nova variante patogênica da DNMT3A associada à craniossinostose: Um relato de caso da síndrome de Heyn-Sproul-Jackson. Frontiers in Pediatrics, 11, 1165638. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10248406/
- Ostrowski, P. J., & Tatton-Brown, K. Síndrome de Tatton-Brown-Rahman. 2022 Jun 30. Em: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editores. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universidade de Washington, Seattle; 1993-2024. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK581652/
- Thomas, H., Alix, T., Renard, É., Renaud, M., Wourms, J., Zuily, S., Leheup, B., Geneviève, D., Dreumont, N., … & Bonnet, C. (2024). Expandindo o espectro genético e clínico da síndrome de Tatton-Brown-Rahman em uma série de 24 pacientes Fench. Journal of Medical Genetics, 61(9), 878-885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38937076/