DNMT3A-gerelateerd syndroom
Wat is DNMT3A-gerelateerd syndroom?
DNMT3A-gerelateerd syndroom treedt op wanneer er veranderingen zijn in het DNMT3A-gen. Deze veranderingen kunnen ervoor zorgen dat het gen niet werkt zoals het zou moeten.
Genetische varianten in DNMT3A kunnen het volgende veroorzaken Tatton-Brown-Rahman-syndroom of Heyn-Sproul-Jackson-syndroom. Het type genetische aandoening dat iemand heeft, hangt af van de locatie van de genetische variant in het gen.
Sleutelrol
Het DNMT3A-gen speelt een belangrijke rol bij het aansturen van andere genen, het inactiveren van DNA en het inactiveren van het X-chromosoom.
Symptomen
Mensen met het Tatton-Brown-Rahman syndroom kunnen last hebben van:
- Intellectuele beperking
- Aanvallen
- Hersenveranderingen gezien op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
- Lage spierspanning
- Verhoogd risico op bloedkanker
- Groter dan gemiddelde hoofdomtrek, ook wel macrocefalie genoemd
- Langer dan gemiddeld
- Obesitas
Mensen met het syndroom van Heyn-Sproul-Jackson kunnen:
- Algehele ontwikkelingsachterstand
- Intellectuele beperking
- Spraakproblemen
- Een kleiner hoofd dan gemiddeld, ook wel microcefalie genoemd
- Korte lengte en laag gewicht
Wat veroorzaakt DNMT3A-gerelateerd syndroom?
DNMT3A-gerelateerd syndroom is een genetische aandoening, wat betekent dat het wordt veroorzaakt door varianten in genen. Onze genen bevatten de instructies, of code, die onze cellen vertellen hoe ze moeten groeien, ontwikkelen en werken. Elk kind krijgt twee kopieën van het DNMT3A-gen: één kopie van de eicel van de moeder en één kopie van het sperma van de vader. In de meeste gevallen geven ouders exacte kopieën van het gen door aan hun kind. Maar het proces om een eicel of zaadcel te maken is niet perfect. Een verandering in de genetische code kan leiden tot fysieke problemen, ontwikkelingsproblemen of beide.
Soms ontstaat er een spontane variant in het sperma, de eicel of na de bevruchting. Wanneer een gloednieuwe genetische variant in de genetische code optreedt, wordt dit een ‘de novo’ genetische variant genoemd. Het kind is meestal de eerste in de familie die de genetische variant heeft.
De novo varianten kunnen in elk gen voorkomen. We hebben allemaal een aantal de novo varianten, waarvan de meeste geen invloed hebben op onze gezondheid. Maar omdat DNMT3A een sleutelrol speelt in de ontwikkeling, kunnen de novo varianten in dit gen een belangrijk effect hebben.
Onderzoek toont aan dat DNMT3A-gerelateerd syndroom vaak het gevolg is van een de novo variant in DNMT3A. Bij veel ouders die hun genen hebben laten testen, is de DNMT3A genetische variant niet gevonden bij hun kind dat het syndroom heeft. In sommige gevallen ontstaat DNMT3A-gerelateerd syndroom omdat de genetische variant van een ouder is doorgegeven.
Autosomaal dominante aandoeningen
DNMT3A-gerelateerd syndroom is een autosomaal dominante genetische aandoening. Dit betekent dat wanneer iemand de ene schadelijke variant in DNMT3A heeft, hij waarschijnlijk symptomen van DNMT3A-gerelateerd syndroom zal hebben. Voor iemand met een autosomaal dominant genetisch syndroom is er elke keer dat ze een kind krijgen 50 procent kans dat ze dezelfde genetische variant doorgeven en 50 procent kans dat ze dezelfde genetische variant niet doorgeven.
Autosomal Dominant Genetic Syndrome
Waarom heeft mijn kind een verandering in het DNMT3A-gen?
Geen enkele ouder veroorzaakt het DNMT3A-gerelateerde syndroom van hun kind. We weten dit omdat geen enkele ouder controle heeft over de genveranderingen die ze wel of niet doorgeven aan hun kinderen. Houd er rekening mee dat niets wat een ouder doet voor of tijdens de zwangerschap dit veroorzaakt. De genverandering vindt vanzelf plaats en kan niet worden voorzien of gestopt.
Wat is de kans dat andere familieleden van toekomstige kinderen DNMT3A-gerelateerd syndroom hebben?
Elk gezin is anders. Een geneticus of genetisch consulent kan je advies geven over de kans dat dit in jouw familie weer gebeurt.
Het risico om nog een kind te krijgen dat DNMT3A-gerelateerd syndroom is afhankelijk van de genen van beide biologische ouders.
- Als geen van beide biologische ouders dezelfde genetische variant heeft die bij hun kind is gevonden, is de kans op nog een kind met het syndroom gemiddeld 1 procent. Deze kans van 1 procent is hoger dan de kans van de algemene bevolking. Het verhoogde risico is te wijten aan de zeer onwaarschijnlijke kans dat meer eicellen van de moeder of zaadcellen van de vader dezelfde genetische variant dragen.
- Als één biologische ouder dezelfde genetische variant heeft die bij hun kind is gevonden, is de kans op nog een kind met het syndroom 50 procent.
Voor een symptoomvrije broer of zus van iemand die DNMT3A-gerelateerd syndroom is het risico van de broer of zus op het krijgen van een kind met DNMT3A-gerelateerd syndroom hangt af van de genen van de broer of zus en de genen van hun ouders.
- Als geen van beide ouders dezelfde genetische variant heeft die DNMT3A-gerelateerd syndroom heeft, heeft de symptoomvrije broer of zus een bijna 0 procent kans om een kind te krijgen dat DNMT3A-gerelateerd syndroom.
- Als één biologische ouder dezelfde genetische variant heeft die DNMT3A-gerelateerd syndroom heeft, heeft de symptoomvrije broer of zus een 50 procent kans om ook dezelfde genetische variant te hebben. Als de symptoomvrije broer of zus dezelfde genetische variant heeft, is hun kans op een kind dat de genetische variant heeft 50 procent.
Voor iemand met DNMT3A-gerelateerd syndroom, is het risico op het krijgen van een kind met het syndroom ongeveer 50 procent.
Hoeveel mensen hebben DNMT3A-gerelateerd syndroom?
Vanaf 2024 zijn er in medisch onderzoek ten minste 115 mensen met genetische varianten in DNMT3A beschreven in medisch onderzoek.
Zien mensen met DNMT3A-gerelateerd syndroom er anders uit?
Mensen met het Tatton-Brown-Rahman syndroom kunnen last hebben van:
- Grote hoogte
- Groter dan gemiddeld hoofd
- Hypermobiele gewrichten
- Zijwaartse kromming van de wervelkolom, ook wel scoliose genoemd
Mensen met het syndroom van Heyn-Sproul-Jackson kunnen:
- Korte hoogte
- Laag gewicht
- Kleiner dan gemiddeld hoofd
- Dunner wordend haar
Wetenschappers en artsen zijn nog maar net begonnen met het bestuderen van DNMT3A-gerelateerd syndroom. Op dit moment zijn er nog geen medicijnen om het syndroom te behandelen. Een genetische diagnose kan mensen helpen beslissen over de beste manier om de aandoening te volgen en therapieën te beheren. Artsen kunnen mensen doorverwijzen naar specialisten voor:
- Lichamelijk onderzoek en hersenonderzoek
- Consulten genetica
- Ontwikkeling en gedragsstudies
- Andere zaken, indien nodig
Een ontwikkelingspediater, neuroloog of psycholoog kan de vooruitgang in de loop van de tijd volgen en kan helpen:
- De juiste therapieën voorstellen. Dit kan fysiotherapie, ergotherapie, logopedie of gedragstherapie zijn.
- Individuele onderwijsplannen (IEP’s) begeleiden.
Specialisten adviseren om zo vroeg mogelijk te beginnen met therapieën voor DNMT3A-gerelateerd syndroom, idealiter voordat een kind naar school gaat.
Raadpleeg een neuroloog als je aanvallen krijgt. Er zijn veel soorten aanvallen en niet alle soorten zijn gemakkelijk te herkennen. Voor meer informatie kun je bronnen raadplegen zoals de website van de Epilepsy Foundation: epilepsy.com/learn/types-seizures.
Dit gedeelte bevat een samenvatting van informatie uit belangrijke gepubliceerde artikelen. Het benadrukt hoeveel mensen verschillende symptomen hebben. Raadpleeg het gedeelte Bronnen en referenties van deze gids voor meer informatie over de artikelen.
Gedrags- en ontwikkelingsstoornissen bij DNMT3A-gerelateerd syndroom
Genetische varianten van verlies van functie in DNMT3A, zoals een gen deletie, frameshift of nonsense genetische variant, resulteren in het Tatton-Brown-Rahman syndroom.
Gain of function genetische varianten in DNMT3A die zich in een bepaalde regio van het gen bevinden, leiden tot het Heyn-Sproul-Jackson syndroom. De mensen die in het medische onderzoek zijn beschreven, hadden missense-varianten op de aminozuren 302, 306, 330 en 333.
Tatton-Brown-Rahman-syndroom
Leren
Alle mensen met het Tatton-Brown-Rahman syndroom hadden een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking.
- 114 van de 114 mensen hadden een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking (100 procent)
De ernst van de verstandelijke beperking (ID) varieerde tussen mensen:
- 27 van de 97 mensen hadden milde ID (28 procent)
- 56 van de 97 mensen hadden een matige ID (58 procent)
- 14 van de 97 mensen hadden ernstige ID(14 procent)
Gedrag
Veel mensen met Tatton-Brown-Rahman-syndroom hadden gedragsproblemen, meestal autisme. Andere gedragsproblemen waren angst, agressie, psychotische stoornissen, bipolaire stoornis of obsessief gedrag.
- 15 van de 24 mensen hadden gedragsproblemen (63 procent)
- 15 van de 42 mensen hadden kenmerken van autisme (36 procent)
Hersenen
Sommige mensen met Tatton-Brown-Rahman-syndroom hadden aanvallen, een groter dan gemiddeld hoofd bij de geboorte (macrocefalie) en een lagere dan gemiddelde spiertonus (hypotonie). Mensen hadden veranderingen in de hersenen gezien op magnetische resonantie beeldvorming (MRI), meestal dun of dysplastisch corpus callosum of aspecifieke bevindingen.
- 22 van de 79 mensen hadden aanvallen (28 procent)
- 60 van de 112 mensen hadden macrocefalie (54 procent)
- 56 van de 114 mensen hadden hypotonie(49 procent)
- Bij 13 van de 18 mensen waren veranderingen in de hersenen te zien op MRI(72 procent)
Groei
De meeste mensen met Tatton-Brown-Rahman syndroom hadden overgroei en overgewicht. Sommige mensen hadden een zijwaartse Kromming van de wervelkolom (scoliose) of een voorwaartse afronding van de bovenrug (kyfose).
- 54 van de 74 mensen hadden overgroei (73 procent)
- 48 van de 73 mensen hadden overgewicht (66 procent)
Tumoren
Onderzoek heeft gesuggereerd dat er een verhoogd risico op bloedkanker zou kunnen zijn bij mensen met het Tatton-Brown-Rahman syndroom.
Andere functies
Mensen met het Tatton-Brown-Rahman syndroom hadden hartafwijkingen, waaronder een vergroting van een deel van het hart (aortawortelverwijding), een uitgerekte klep in het hart (mitralisklepverzakking), vergrote kamers van het hart (gedilateerde cardiomyopathie) of ontregelde hartslagen.
Heyn-Sproul-Jackson-syndroom
Leren
Alle mensen met het Heyn-Sproul-Jackson syndroom hadden een ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke beperking.
- 4 van de 4 mensen hadden een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking (100 procent)
Hersenen
Mensen met Heyn-Sproul-Jackson-syndroom hadden een kleiner dan gemiddelde hoofdomtrek bij de geboorte (microcefalie), maar er werden geen veranderingen in de hersenen gezien op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
- 4 van de 4 mensen hadden microcefalie (100 procent)
Groei
Mensen met het Heyn-Sproul-Jackson syndroom waren korter dan gemiddeld en hadden een lager dan gemiddeld gewicht.
Waar kan ik ondersteuning en hulpmiddelen vinden?
Simons Zoeklicht
Simons Searchlight is een online internationaal onderzoeksprogramma dat bouwt aan een steeds groeiende natuurlijke historie database, biorepository en resource netwerk van meer dan 175 zeldzame genetische neurologische ontwikkelingsstoornissen. Door lid te worden van hun community en je ervaringen te delen, draag je bij aan een groeiende database die door wetenschappers wereldwijd wordt gebruikt om jouw genetische aandoening beter te begrijpen. Door middel van online enquêtes en optionele bloedmonsters verzamelen ze waardevolle informatie om levens te verbeteren en wetenschappelijke vooruitgang te stimuleren. Families zoals die van jullie zijn de sleutel tot zinvolle vooruitgang. Om je aan te melden voor Simons Searchlight, ga je naar de website van Simons Searchlight op www.simonssearchlight.org en klik je op “Join Us”.
- Meer informatie over Simons Zoeklicht : www.simonssearchlight.org/frequently-asked-questions
- Simons Zoeklicht webpagina met meer informatie over DNMT3A: www.simonssearchlight.org/research/what-we-study/dnmt3a
- Simons Zoeklicht Facebook groep: https://www.facebook.com/groups/dnmt3a
Bronnen en referenties
De inhoud van deze gids is afkomstig van gepubliceerde onderzoeken over DNMT3A-gerelateerd syndroom.
- Kim, G. H., Kim, J., Lee, J., & Jang, D. H. (2023). Een nieuwe pathogene variant van DNMT3A geassocieerd met craniosynostose: Een casusverslag van Heyn-Sproul-Jackson syndroom. Grensgebieden in de kindergeneeskunde, 11, 1165638. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10248406/
- Ostrowski, P. J., & Tatton-Brown, K. Tatton-Brown-Rahman syndroom. 2022 jun 30. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universiteit van Washington, Seattle; 1993-2024. Verkrijgbaar bij: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK581652/
- Thomas, H., Alix, T., Renard, É., Renaud, M., Wourms, J., Zuily, S., Leheup, B., Geneviève, D., Dreumont, N., … & Bonnet, C. (2024). Expanding the genetic and clinical spectrum of Tatton-Brown-Rahman syndrome in a series of 24 Fench patients. Tijdschrift voor Medische Genetica, 61(9), 878-885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38937076/