Sindrome correlata all’ARX
Sindrome ARX-correlata è chiamata anche sindrome di Partington, sindrome di Proud, disturbo dello sviluppo intellettuale, X-linked 29, encefalopatia epilettica e dello sviluppo 1 (DEE1), idranencefalia con genitali anormali, lissencefalia, X-linked 2 e sindrome di Ohtahara. Per questa pagina web, utilizzeremo il nome di sindrome ARX-correlata per comprendere l’ampia gamma di varianti osservate nelle persone identificate.
Che cos'è la sindrome ARX?
La sindrome ARX-correlata si verifica in presenza di alterazioni del gene ARX. Questi cambiamenti possono impedire al gene di funzionare come dovrebbe.
Il gene ARX si trova sul cromosoma X, uno dei cromosomi sessuali. Di solito sono i maschi a soffrire di questa condizione, ma a volte anche le femmine, compresi i genitori biologici di sesso femminile.
Ruolo chiave
Il gene ARX è importante per lo sviluppo del sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale).
Sintomi
Poiché il gene ARX è importante per l’attività cerebrale, molte persone affette dalla sindrome ARX hanno:
- Ritardo nello sviluppo
- Disabilità intellettiva
- Basso tono muscolare
- Tono muscolare elevato
- Disturbi del movimento
- Problemi di visione
- Problemi di linguaggio
- Problemi di sviluppo genitale
- Convulsioni
- Cambiamenti cerebrali osservati alla risonanza magnetica (RM)
Quali sono le cause della sindrome ARX?
La sindrome ARX è una condizione genetica, il che significa che è causata da varianti nei geni. I nostri geni contengono le istruzioni, o codice, che indicano alle nostre cellule come crescere, svilupparsi e funzionare. I geni sono disposti in strutture nelle nostre cellule chiamate cromosomi. I cromosomi e i geni si presentano solitamente in coppia: una copia proviene dall’ovulo della madre e una dallo sperma del padre.
Ognuno di noi ha 23 coppie di cromosomi. Una coppia, chiamata cromosoma X e Y, differisce tra maschi e femmine biologici. Le femmine biologiche hanno due copie del cromosoma X e di tutti i suoi geni, una ereditata dalla madre e una ereditata dal padre. I maschi biologici hanno una copia del cromosoma X e di tutti i suoi geni, ereditati dalla madre, e una copia del cromosoma Y e dei suoi geni, ereditati dal padre.
Nella maggior parte dei casi, i genitori trasmettono ai figli copie esatte del gene. Ma il processo di creazione dello sperma e dell’ovulo non è perfetto. Una variante nel codice genetico può causare problemi fisici, problemi di sviluppo o entrambi.
Il gene ARX si trova sul cromosoma X, pertanto le varianti di questo gene possono colpire in modo diverso i maschi biologici e le femmine biologiche. I maschi biologici che presentano varianti in questo gene saranno probabilmente affetti dalla sindrome ARX.
Le femmine biologiche che presentano varianti in questo gene possono presentare o meno i sintomi della sindrome ARX. Le femmine biologiche che hanno una copia funzionante del gene e una non funzionante sono considerate “portatrici”. Anche se una donna biologica non presenta segni o sintomi della sindrome, può trasmetterla ai propri figli.
Condizioni dominanti X-linked
Una condizione dominante legata all’X è causata da una variante in un gene sul cromosoma X, dove è necessaria una sola copia del gene alterato per causare una condizione. Sia i maschi che le femmine possono essere affetti da patologie dominanti legate all’X.
La sindrome ARX può derivare da una variante spontanea del gene ARX nello sperma o nell’ovulo durante lo sviluppo. Quando una nuova variante genetica si inserisce nel codice genetico, si parla di variante genetica “de novo”. Il bambino può essere il primo della famiglia ad avere la variante genetica.
Le varianti de novo possono verificarsi in qualsiasi gene. Tutti noi abbiamo alcune varianti de novo, la maggior parte delle quali non influisce sulla nostra salute. Ma poiché ARX svolge un ruolo chiave nello sviluppo, le varianti de novo di questo gene possono avere un effetto significativo. Molti genitori che si sono sottoposti al test genetico non presentano la variante del gene ARX riscontrata nel figlio affetto dalla sindrome.
In alcuni casi, la sindrome ARX è ereditaria. Le femmine biologiche che ereditano la variante del gene ARX tendono ad avere sintomi più lievi rispetto a quelle che presentano una variante de novo.
X-Linked Dominant Genetic Syndrome
Perché mio figlio ha un'alterazione del gene ARX?
Nessun genitore è causa della sindrome ARX del proprio figlio. Lo sappiamo perché nessun genitore ha alcun controllo sulle modifiche genetiche che trasmette o meno ai propri figli. Tenete presente che nulla di ciò che un genitore fa prima o durante la gravidanza è causa di questo fenomeno. Il cambiamento genico avviene da solo e non può essere previsto o fermato.
Quali sono le probabilità che altri membri della famiglia dei futuri bambini abbiano la sindrome ARX?
Ogni famiglia è diversa. Un genetista o un consulente genetico possono darvi consigli sulla possibilità che ciò si ripeta nella vostra famiglia.
Il rischio di avere un altro figlio affetto dalla sindrome ARX dipende dai geni di entrambi i genitori biologici.
- Per un genitore biologico di sesso femminile che non presenta la stessa variante genetica riscontrata nel proprio figlio, la possibilità di avere un altro figlio affetto dalla sindrome è in media dell’1%. Questa probabilità dell’1% è superiore a quella della popolazione generale. L’aumento del rischio è dovuto alla possibilità, molto improbabile, che un numero maggiore di ovociti della madre o di spermatozoi del padre sia portatore della stessa variante genetica.
- Per un genitore biologico di sesso femminile che presenta la stessa variante ARX e che è incinta di una figlia, c’è il 50% di probabilità di trasmettere la stessa variante genetica e il 50% di trasmettere la copia funzionante del gene senza la stessa variante genetica ARX.
- Se sono incinte di un figlio, c’è il 50% di possibilità di trasmettere la stessa variante genetica e la sindrome.
Per un fratello o una sorella senza sintomi di una persona affetta da sindrome ARX, il rischio del fratello di avere un figlio affetto da sindrome ARX dipende dai geni del fratello e dai geni dei genitori.
- Se nessuno dei due genitori ha la stessa variante genetica che causa la sindrome ARX, il fratello senza sintomi ha quasi lo 0% di possibilità di avere un figlio che erediti la sindrome ARX.
- Se la madre biologica ha la stessa variante genetica che causa la sindrome ARX, la figlia senza sintomi ha il 50% di probabilità di avere la stessa variante genetica. Se la figlia senza sintomi ha la stessa variante genetica del fratello affetto dalla sindrome, la probabilità che il fratello senza sintomi abbia un figlio affetto dalla sindrome ARX è del 50%.
Per una persona affetta dalla sindrome ARX, il rischio di avere un figlio affetto dalla sindrome è di circa il 50%.
Quante persone hanno la sindrome ARX?
A partire dal 2024, sono state descritte nella ricerca medica almeno 120 persone affette da sindrome ARX sono state descritte nella ricerca medica.
Le persone affette da sindrome ARX hanno un aspetto diverso?
Le persone affette da sindrome ARX possono avere un aspetto diverso. L’aspetto può variare e può includere alcune di queste caratteristiche, ma non tutte:
- Dimensioni ridotte della testa
- Cambiamenti nei tratti del viso, che potrebbero non essere gli stessi in ogni persona
- Curva laterale della colonna vertebrale, detta anche scoliosi
Come viene trattata la sindrome ARX?
Gli scienziati e i medici hanno appena iniziato a studiare la sindrome ARX. Al momento non esistono farmaci per il trattamento della sindrome. Una diagnosi genetica può aiutare le persone a decidere il modo migliore per seguire la condizione e gestire le terapie. I medici possono indirizzare le persone a specialisti per:
- Esami fisici e studi cerebrali
- Consulenze di genetica
- Studi sullo sviluppo e sul comportamento
- Altre questioni, se necessario
Un pediatra dell’età evolutiva, un neurologo o uno psicologo possono seguire i progressi nel tempo e possono essere d’aiuto:
- Suggerire le giuste terapie. Può trattarsi di terapia fisica, occupazionale, del linguaggio o comportamentale.
- Guidare i piani educativi individualizzati (PEI).
Gli specialisti consigliano di iniziare le terapie per la sindrome ARX il prima possibile, idealmente prima che il bambino inizi la scuola.
Se si verificano crisi epilettiche, consultare un neurologo. Esistono molti tipi di crisi epilettiche e non tutti sono facili da individuare. Per saperne di più, puoi consultare risorse come il sito web della Epilepsy Foundation: epilepsy.com/learn/types-seizures.
Questa sezione comprende una sintesi delle informazioni contenute nei principali articoli pubblicati. Evidenzia come molte persone abbiano sintomi diversi. Per saperne di più sugli articoli, consulta la sezione Fonti e riferimenti di questa guida.
Problemi di comportamento e di sviluppo legati alla sindrome di ARX
Le femmine hanno due cromosomi X e due copie del gene ARX. Le femmine portatrici di una variante ARX patogena o probabilmente patogena presentano talvolta caratteristiche mediche.
Di solito, il cromosoma X portatore della variante subisce un’inattivazione selettiva. Si tratta di un processo casuale in cui una cellula sceglie un cromosoma X per silenziare l’espressione genica. Se il cromosoma X interessato è inattivato, significa che la variante ARX viene silenziata o disattivata. In alcune femmine, il cromosoma X non affetto viene inattivato, con il risultato di avere più caratteristiche mediche.
Le informazioni riportate di seguito sono suddivise per femmine e maschi.
Femmine con sindrome ARX
I ricercatori hanno suggerito alcuni legami tra la variante genetica di ARX e il tipo di caratteristiche mediche nei maschi o nelle femmine.
Il gene ARX all’interno della regione aminoacidica 320-380 e in prossimità dello spazio tra gli esoni 4-5 (intorno agli aminoacidi 405-410) ha maggiori probabilità di essere associato a condizioni gravi/moderate sia nelle femmine che nei maschi.
Entrambe le varianti nonsense e missense vicino alla regione iniziale della proteina prima dell’amminoacido 40 o vicino alla fine della proteina dopo l’amminoacido 520, sembrano essere associate a una condizione non affetta nelle femmine portatrici, ma più grave nei maschi.
Alcuni ricercatori suggeriscono che le varianti de novo, varianti genetiche nuove di zecca in quella persona, potrebbero avere un tasso più elevato di caratteristiche mediche. I maschi con varianti genetiche ARX patogene o probabilmente patogene presentano sempre caratteristiche mediche.
Apprendimento
Meno della metà delle femmine con la sindrome di Sindrome ARX avevano ritardi nello sviluppo o disabilità intellettive. Alcune persone avevano ritardi nel linguaggio o difficoltà di apprendimento.
- 33 persone su 77 persone avevano ritardi nello sviluppo o disabilità intellettive (43 per cento)
La gravità della disabilità intellettiva (ID) varia a seconda delle persone:
- 12 persone su 33 persone avevano un’ID lieve (36%)
- 2 persone su 33 persone con ID moderata (6 per cento)
- 13 persone su 33 persone con ID grave (39 per cento)
- 6 persone su 33 avevano una gravità dell’ID non descritta(18%).
Comportamento
Femmine con Sindrome ARX avevano problemi comportamentali, come l’autismo senza disabilità intellettiva.
- 5 persone su 20 persone affette da autismo (25 per cento)
Cervello
Alcune femmine con sindrome ARX presentavano crisi epilettiche e alterazioni cerebrali osservate alla risonanza magnetica (MRI), come l’agenesia del corpo calloso o modelli di ripiegamento anomalo del cervello.
- 26 persone su 76 persone hanno avuto crisi epilettiche (34%)
- 26 persone su 39 presentavano cambiamenti cerebrali visibili con la risonanza magnetica(67%).
Maschi con sindrome ARX
I ricercatori hanno suggerito alcuni legami tra la variante genetica di ARX e il tipo di caratteristiche mediche nei maschi o nelle femmine.
Il gene ARX all’interno e a fianco della regione aminoacidica 320-380 e in prossimità della giunzione tra gli esoni 4-5 (intorno agli aminoacidi 405-410) ha maggiori probabilità di essere associato a condizioni gravi/moderate sia nelle femmine che nei maschi.
Entrambe le varianti nonsense e missense vicino alla regione iniziale della proteina prima dell’amminoacido 40 o vicino alla fine della proteina dopo l’amminoacido 520, sembrano essere associate a una condizione non affetta nelle femmine portatrici, ma più grave nei maschi.
I maschi con varianti genetiche ARX patogene o probabilmente patogene presentano sempre caratteristiche mediche.
Apprendimento
Maschi con sindrome ARX presentavano ritardi nello sviluppo o disabilità intellettive.
- 15 persone su 15 persone avevano ritardi nello sviluppo o disabilità intellettive (100 per cento)
Cervello
Maschi con sindrome ARX presentavano problemi neurologici, come tono muscolare inferiore alla media (ipotonia), dimensioni del cervello inferiori alla media (microcefalia), cambiamenti cerebrali osservabili con la risonanza magnetica (MRI) e crisi epilettiche.
- 5 persone su 8 hanno riscontrato cambiamenti cerebrali con la risonanza magnetica (63%)
- 14 persone su 15 hanno avuto crisi epilettiche(93%)
Altre caratteristiche mediche
I maschi con sindrome ARX presentano talvolta genitali ambigui (in cui i genitali non hanno un aspetto chiaramente maschile o femminile), problemi di alimentazione e problemi di movimento, come contrazioni muscolari involontarie (distonia) e rigidità.
Dove posso trovare supporto e risorse?
Faro di ricerca Simons
Simons Searchlight è un programma di ricerca internazionale online che sta costruendo un database di storia naturale, un biorepository e una rete di risorse in continua crescita su oltre 175 disturbi genetici rari dello sviluppo neurologico. Entrando a far parte della loro comunità e condividendo le vostre esperienze, contribuite a un database in continua crescita, utilizzato dagli scienziati di tutto il mondo per far progredire la comprensione della vostra condizione genetica. Attraverso sondaggi online e la raccolta facoltativa di campioni di sangue, raccolgono informazioni preziose per migliorare le vite e guidare il progresso scientifico. Le famiglie come la vostra sono la chiave per compiere progressi significativi. Per iscriverti a Simons Searchlight, visita il sito web di Simons Searchlight all’indirizzo www.simonssearchlight.org e clicca su “Unisciti a noi”.
- Scopri di più su Simons Searchlight : www.simonssearchlight.org/frequently-asked-questions
- Pagina web diSimons Searchlight con ulteriori informazioni su ARX: www.simonssearchlight.org/research/what-we-study/arx
- Comunità Facebook di Simons Searchlight ARX: https://www.facebook.com/groups/arx
Fonti e riferimenti
I contenuti di questa guida provengono da studi pubblicati sulla sindrome ARX.
- Akula, S. K., Quiroz, V., D’Gama, A. M., Chiu, M. Y., Koh, H. Y., Saffari, A., Zaman, Z., Tam, A., Srouji, R., … & Ebrahimi-Fakhari, D. (2024). Lo spettro dei disturbi del movimento nei bambini piccoli con sindrome epilettico-discinesia ARX. Annali di Neurologia Clinica e Traslazionale, 11(6), 1643-1647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38711225/
- Arvio, M., Lähdetie, J., Koivu, H., Sohlberg, A., & Pekkonen, E. (2023). Manifestazioni di disabilità intellettiva, distonia e malattia di Parkinson in un paziente adulto con mutazione del gene ARX c.558_560dup p.(Pro187dup). Case Reports in Genetics, 2023, 3636748. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9935879/
- Gras, M., Heide, S., Keren, B., Valence, S., Garel, C., Whalen, S., Jansen, A. C., Keymolen, K., Stouffs, K., … & Héron, D. (2024). Ulteriore caratterizzazione dei disturbi correlati ad ARX nelle femmine dovuti a varianti ereditarie o de novo. Giornale di Genetica Medica, 61(2), 103-108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37879892/
- Iskandar, K., Herini, E. S., Triono, A., Hadiyanto, M. L., Nugrahanto, A. P., & Gunadi. (2023). Fenotipi di una paziente di sesso femminile con una nuova variante frameshift ARX de novo identificata mediante sequenziamento dell’intero esoma: Un caso clinico. Annali di Medicina e Chirurgia (Londra), 85(2), 236-241. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9949785/
- Li, C. L. (2024). Correlazione e dissociazione tra fenotipo maschile e femminile in relazione alle mutazioni del gene ARX. Giornale di Genetica Medica, 61(11), 1068-1069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39313312/
- Kwong, A. K., Chu, V. L., Rodenburg, R. J. T., Smeitink, J., & Fung, C. W. (2019). Encefalopatia epilettico-discinetica infantile associata ad ARX con reattività al valproato per il controllo delle crisi e ridotta attività del complesso mitocondriale IV del muscolo. Cervello e Sviluppo, 41(10), 883-887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324350/
- Shoubridge, C., Jackson, M., Grinton, B., Berkovic, S. F., Scheffer, I. E., Huskins, S., Thomas, A., & Ware, T. (2019). Variante di splicing in ARX che porta alla perdita della regione C-terminale in un ragazzo con disabilità intellettiva ed encefalopatia epilettica e dello sviluppo a esordio infantile. American Journal of Medical Genetics Parte A, 179(8), 1483-1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145546/
- Zaker, E., Nouri, N., Movahedinia, M., Dadbinpour, A., & Vahidi Mehrjardi, M. Y. (2024). Encefalopatia epilettica infantile precoce di tipo 1: Un caso clinico e una revisione della letteratura. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 12(2), e2412. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10891437/