Sindrome correlata a CLCN4
La sindrome CLCN4-correlata è anche chiamata Sindrome di Raynaud-Claes. Per questa pagina web, utilizzeremo il nome di sindrome CLCN4-correlata per comprendere l’ampia gamma di varianti osservate nelle persone identificate.
Che cos'è la sindrome CLCN4-correlata?
La sindrome CLCN4-correlata si verifica in presenza di alterazioni del gene CLCN4. Questi cambiamenti possono impedire al gene di funzionare come dovrebbe.
Il gene CLCN4 si trova sul cromosoma X, uno dei cromosomi sessuali. I cromosomi sono strutture presenti nelle nostre cellule che ospitano i nostri geni.
La sindrome CLCN4-correlata si verifica solitamente nei maschi, ma anche le femmine possono essere affette da questa condizione. Ciò dipende dal tipo di variante genetica riscontrata nelle femmine. Un genitore biologico portatore di CLCN4 può presentare lievi caratteristiche di sviluppo neurologico.
Ruolo chiave
Il CLCN4 svolge un ruolo chiave nelle funzioni cerebrali.
Sintomi
Le persone affette da disturbo CLCN4 possono presentare:
- Ritardo nello sviluppo
- Disabilità intellettiva
- Convulsioni
- Problemi comportamentali, come caratteristiche dell’autismo, ansia, disturbi dell’umore, comportamenti ossessivo-compulsivi…
- Cambiamenti cerebrali osservati alla risonanza magnetica (RM)
- Curva laterale della colonna vertebrale, detta anche scoliosi
- Sfide di alimentazione
- Problemi gastrointestinali
- Problemi di vista o di udito
- Problemi di movimento, come l’atassia
Quali sono le cause della sindrome CLCN4-correlata ?
La sindrome CLCN4-correlata è una condizione genetica, il che significa che è causata da varianti nei geni. I nostri geni contengono le istruzioni, o codice, che indicano alle nostre cellule come crescere, svilupparsi e funzionare. I geni sono disposti in strutture nelle nostre cellule chiamate cromosomi. I cromosomi e i geni si presentano di solito a coppie, con una copia proveniente dalla madre, dall’ovulo, e una copia dal padre, dallo spermatozoo.
Ognuno di noi ha 23 coppie di cromosomi. Una coppia, chiamata cromosoma X e Y, differisce tra maschi e femmine biologici. Le femmine biologiche hanno due copie del cromosoma X e di tutti i suoi geni, una ereditata dalla madre e una ereditata dal padre. I maschi biologici hanno una copia del cromosoma X e di tutti i suoi geni, ereditati dalla madre, e una copia del cromosoma Y e dei suoi geni, ereditati dal padre.
Nella maggior parte dei casi, i genitori trasmettono ai figli copie esatte del gene. Ma il processo di creazione dello sperma e dell’ovulo non è perfetto. Una variante nel codice genetico può causare problemi fisici, problemi di sviluppo o entrambi.
Il gene CLCN4 si trova sul cromosoma X, quindi le varianti di questo gene possono colpire in modo diverso i maschi biologici e le femmine biologiche. I maschi biologici che presentano varianti in questo gene avranno probabilmente la sindrome CLCN4-correlata.
Le femmine biologiche che presentano varianti in questo gene possono presentare o meno i sintomi della sindrome CLCN4. Le femmine biologiche che hanno una copia funzionante del gene e una non funzionante sono considerate “portatrici”. Anche se una donna biologica non presenta segni o sintomi della sindrome, può trasmetterla ai propri figli.
Condizioni recessive legate all’X
La sindrome CLCN4-correlata a volte è il risultato di una variante ereditaria di CLCN4. Ciò significa che una variante genetica CLCN4 è stata trasmessa da un genitore biologico di sesso femminile. Le femmine biologiche portatrici della variante CLCN4 talvolta presentano dei sintomi.
X-Linked Recessive Genetic Syndrome
Condizioni dominanti X-linked
La sindrome CLCN4 può anche essere causata da una variante genetica X-linked dominante. Ciò accade quando una variante spontanea del gene CLCN4 si verifica nello sperma o nell’ovulo durante lo sviluppo. Quando una nuova variante genetica si inserisce nel codice genetico, si parla di variante genetica “de novo”. Il bambino può essere il primo della famiglia ad avere la variante genetica.
Le varianti de novo possono verificarsi in qualsiasi gene. Tutti noi abbiamo alcune varianti de novo, la maggior parte delle quali non influisce sulla nostra salute. Ma poiché CLCN4 svolge un ruolo chiave nello sviluppo, le varianti de novo in questo gene possono avere un effetto significativo.
X-Linked Dominant Genetic Syndrome
Perché mio figlio ha un'alterazione del gene CLCN4?
Nessun genitore è causa della sindrome CLCN4 del proprio figlio. Lo sappiamo perché nessun genitore ha alcun controllo sulle modifiche genetiche che trasmette o meno ai propri figli. Tenete presente che nulla di ciò che un genitore fa prima o durante la gravidanza è causa di questo fenomeno. Il cambiamento genico avviene da solo e non può essere previsto o fermato.
Quali sono le probabilità che altri membri della famiglia dei futuri bambini abbiano la sindrome CLCN4?
Ogni famiglia è diversa. Un genetista o un consulente genetico possono darvi consigli sulla possibilità che ciò si ripeta nella vostra famiglia.
Il rischio di avere un altro figlio affetto dalla sindrome CLCN4 dipende dai geni di entrambi i genitori biologici.
Condizioni recessive legate all’X
- Le femmine biologiche che presentano una variante del gene CLCN4 e sono incinte di una figlia hanno il 50% di probabilità di trasmettere la stessa variante genetica e il 50% di trasmettere la copia funzionante del gene.
- Se sono incinte di un figlio, il bambino ha il 50% di probabilità di ereditare la variante genetica e la sindrome.
Per un fratello o una sorella senza sintomi di una persona affetta da sindrome CLCN4, il rischio di avere un figlio affetto da sindrome CLCN4 dipende dai geni del fratello e dai geni dei genitori.
- Se nessuno dei due genitori ha la stessa variante genetica che causa la sindrome CLCN4, il fratello senza sintomi ha quasi lo 0% di possibilità di avere un figlio che erediti la sindrome CLCN4.
- Se la madre biologica ha la stessa variante genetica che causa la sindrome CLCN4 e la figlia senza sintomi ha la variante, la figlia senza sintomi ha il 50% di probabilità di avere un figlio con la sindrome CLCN4.
Per una persona affetta dalla sindrome CLCN4, il rischio di avere un figlio affetto dalla sindrome è di circa il 50%.
Condizioni dominanti X-linked
- Per un genitore biologico di sesso femminile che non presenta la stessa variante genetica riscontrata nel proprio figlio, la possibilità di avere un altro figlio affetto dalla sindrome è in media dell’1%. Questa probabilità dell’1% è superiore a quella della popolazione generale. L’aumento del rischio è dovuto alla possibilità, molto improbabile, che un numero maggiore di ovociti della madre o di spermatozoi del padre sia portatore della stessa variante genetica.
- Per un genitore biologico di sesso femminile che presenta la stessa variante CLCN4 e che è incinta di una figlia, c’è il 50% di probabilità di trasmettere la stessa variante genetica e il 50% di trasmettere la copia funzionante del gene senza la stessa variante genetica CLCN4.
- Se sono incinte di un figlio, c’è il 50% di possibilità di trasmettere la stessa variante genetica e la sindrome.
Per un fratello o una sorella senza sintomi di una persona affetta da sindrome CLCN4, il rischio di avere un figlio affetto da sindrome CLCN4 dipende dai geni del fratello e dai geni dei genitori.
- Se nessuno dei due genitori ha la stessa variante genetica che causa la sindrome CLCN4, il fratello senza sintomi ha quasi lo 0% di possibilità di avere un figlio che erediti la sindrome CLCN4.
- Se la madre biologica ha la stessa variante genetica che causa la sindrome CLCN4, la figlia senza sintomi ha il 50% di probabilità di avere la stessa variante genetica. Se la figlia senza sintomi ha la stessa variante genetica del fratello affetto dalla sindrome, la probabilità che il fratello senza sintomi abbia un figlio affetto dalla sindrome CLCN4 è del 50%.
Per una persona affetta dalla sindrome CLCN4, il rischio di avere un figlio affetto dalla sindrome è di circa il 50%.
Quante persone hanno la sindrome CLCN4?
Nel 2025, circa 146 persone con CLCN4-sono state identificate dalla ricerca medica.
Le persone affette dalla sindrome CLCN4 hanno un aspetto diverso?
I bambini piccoli affetti da sindrome CLCN4 non hanno di solito un aspetto diverso, ma con l’avanzare dell’età possono avere un aspetto un po’ diverso. Le persone anziane possono presentare alcune caratteristiche, ma non tutte:
- Viso lungo con naso dritto
- Mento appuntito
- Faccia media piatta
- Forma della mascella quadrata
Come viene trattata la sindrome CLCN4?
Gli scienziati e i medici hanno appena iniziato a studiare la sindrome CLCN4. Al momento non esistono farmaci per il trattamento della sindrome. Una diagnosi genetica può aiutare le persone a decidere il modo migliore per seguire la condizione e gestire le terapie. I medici possono indirizzare le persone a specialisti per:
- Esami fisici e studi cerebrali
- Consulenze di genetica
- Studi sullo sviluppo e sul comportamento
- Altre questioni, se necessario
Un pediatra dell’età evolutiva, un neurologo o uno psicologo possono seguire i progressi nel tempo e possono essere d’aiuto:
- Suggerire le giuste terapie. Può trattarsi di terapia fisica, occupazionale, del linguaggio o comportamentale.
- Guidare i piani educativi individualizzati (PEI).
Gli specialisti consigliano di iniziare le terapie per la sindrome CLCN4 il prima possibile, idealmente prima che il bambino inizi la scuola.
Se si verificano crisi epilettiche, consultare un neurologo. Esistono molti tipi di crisi epilettiche e non tutti sono facili da individuare. Per saperne di più, è possibile consultare risorse come il sito web della Fondazione Epilessia: www.epilepsy.com/learn/types-seizures.
Questa sezione comprende una sintesi delle informazioni contenute negli articoli pubblicati. Evidenzia come molte persone abbiano sintomi diversi. Per saperne di più sull’articolo, consultare il sito Fonti e riferimenti sezione di questa guida.
Problemi di comportamento e di sviluppo legati alla sindrome CLCN4
Le informazioni che seguono sono raggruppate per 1) maschi con una variante genetica CLCN4, 2) femmine con una nuova variante genetica CLCN4 (detta anche de novo) che non proviene da nessuno dei due genitori e 3) femmine con una variante genetica CLCN4 ereditata o con una variante di eredità sconosciuta.
1) Maschi con una variante genetica CLCN4
Linguaggio e apprendimento
I maschi presentavano un ritardo nello sviluppo o una disabilità intellettiva (ID) e ritardi o disturbi del linguaggio. Alcuni maschi non avevano una disabilità intellettiva dichiarata, ma presentavano una disabilità di apprendimento.
- 71 persone su 73 persone avevano un ritardo nello sviluppo o una disabilità intellettiva (97 per cento)
- 70 persone su 70 persone avevano problemi di linguaggio (100 per cento)
La gravità della disabilità intellettiva (ID) varia a seconda delle persone:
- 16 persone su 67 persone avevano un’ID lieve o borderline (24 per cento)
- 22 persone su 67 persone avevano un’ID moderata (33 per cento)
- 29 persone su 67 avevano un’ID grave o profonda(43%).
Comportamento
I maschi avevano problemi comportamentali, come autismo, disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), aggressività o scatti d’ira, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbi del sonno e disturbi psicotici.
- 20 persone su 72 persone erano affette da autismo (28%)
- 17 persone su 58 persone avevano l’ADHD (29 per cento)
- 8 persone su 58 hanno manifestato aggressività o sfoghi (14%)
- 10 persone su 58 persone soffrivano di ansia (17%)
- 6 persone su 58 persone avevano disturbo ossessivo-compulsivo (10 per cento)
- 1 persona su 58 persone presentava un disturbo psicotico (2 per cento)
Cervello
I maschi avevano problemi medici neurologici, tra cui convulsioni, alterazioni cerebrali osservate alla risonanza magnetica (MRI), tono muscolare inferiore alla media (ipotonia) e dimensioni della testa inferiori alla media (microcefalia).
- 45 persone su 73 persone hanno avuto crisi epilettiche (62%)
- 31 persone su 47 hanno subito alterazioni cerebrali con la risonanza magnetica (66 per cento)
- 23 persone su 61 persone presentavano ipotonia (38 per cento)
- 11 persone su 59 avevano la microcefalia(19 per cento)
Graphs
100%
80%
60%
40%
20%
0
- 21 persone su 42 hanno avuto crisi epilettiche controllate con farmaci (50 per cento)
Graphs
La metà dei maschi è riuscita a controllare le crisi con i farmaci.
Circa 3 maschi su 10 (32%) hanno manifestato sintomi neurologici tardivi, come tremore, atassia, aumento anomalo e talvolta incontrollabile dell’attività o dei movimenti muscolari, movimenti stereotipati e cambiamenti nella deambulazione nel tempo.
2) Femmine con una nuova variante genetica di CLCN4
Linguaggio e apprendimento
La maggior parte delle femmine con una nuova variante genetica CLCN4 presentava un ritardo nello sviluppo o una disabilità intellettiva (ID) e ritardi o disturbi del linguaggio.
- 22 persone su 24 hanno un ritardo nello sviluppo o una disabilità intellettiva (92%)
- 23 persone su 24 persone avevano problemi di linguaggio (96%)
La gravità della disabilità intellettiva (ID) varia a seconda delle persone:
- 8 persone su 20 persone con ID lieve o borderline (40 per cento)
- 8 persone su 20 persone avevano un’ID moderata (40 per cento)
- 4 persone su 20 avevano un ID grave o profondo(20%)
Comportamento
Le donne con una nuova variante genetica CLCN4 hanno avuto problemi comportamentali, come autismo, disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), aggressività o scatti d’ira, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo, e problemi di sonno.
- 6 persone su 23 persone erano affette da autismo (26%)
- 7 personesu 20 avevano l’ADHD (35%)
- 6 persone su 20 hanno manifestato aggressività o sfoghi (30 per cento)
- 9 persone su 20 persone hanno sofferto di ansia (45 per cento)
- 2 persone su 20 soffrivano di disturbo ossessivo-compulsivo(10%)
Graphs
100%
80%
60%
40%
20%
0
Cervello
Le donne con una nuova variante genetica CLCN4 avevano problemi medici neurologici, tra cui crisi epilettiche, alterazioni cerebrali osservate alla risonanza magnetica (MRI) e un tono muscolare inferiore alla media (ipotonia).
- 6 persone su 24 persone hanno avuto crisi epilettiche (25 per cento)
- 12 persone su 20 hanno avuto cambiamenti cerebrali visibili con la risonanza magnetica (60 per cento)
- 11 persone su 20 persone presentavano ipotonia (55 per cento)
La maggior parte delle donne è riuscita a controllare le crisi con i farmaci.
- 5 persone su 6 hanno avuto crisi epilettiche controllate con farmaci (83%)
Esattamente 4 femmine su 10 (40 percento) presentavano sintomi neurologici a insorgenza tardiva, come tremore, atassia, attività o movimenti muscolari anormalmente aumentati e talvolta incontrollabili, movimenti stereotipati e cambiamenti nella deambulazione nel tempo.
3) Femmine con una variante genetica CLCN4 ereditata o una variante di ereditarietà sconosciuta
Linguaggio e apprendimento
Alcune femmine presentavano ritardi nello sviluppo o disabilità intellettiva (ID) e ritardi o disturbi del linguaggio.
- 12 persone su 47 hanno un ritardo nello sviluppo o una disabilità intellettiva (26%)
- 7 persone su 47 persone avevano problemi di linguaggio (15 per cento)
La gravità della disabilità intellettiva (ID) varia a seconda delle persone:
- 6 persone su 47 persone con ID lieve o borderline (13%)
- 1 persona su 47 persone con ID moderato (2 per cento)
- 5 persone su 47 avevano un’ID grave o profonda(11%).
Dove posso trovare supporto e risorse?
Comportamento
Alcune femmine avevano problemi comportamentali, come autismo, disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), ansia, depressione o disturbo bipolare. depressione o disturbo bipolare.
- 5 persone su 37 persone erano affette da autismo (14%)
- 3 personesu 37 avevano l’ADHD (8%)
- 3 persone su 37 persone soffrivano di ansia (8 per cento)
- 3 persone su 37 soffrivano di depressione o disturbo bipolare(8 per cento)
Graphs
100%
80%
60%
40%
20%
0
Cervello
Raramente, le femmine avevano problemi medici neurologici, tra cui convulsioni e tono muscolare inferiore alla media (ipotonia).
- 2 persone su 44 persone hanno avuto crisi epilettiche (5 per cento)
- 3 persone su 37 presentavano ipotonia(8 percento)
Dove posso trovare supporto e risorse?
Cura CLCN4
Cure CLCn4 è un’associazione di beneficenza registrata che ha lo scopo di fornire supporto, sensibilizzare e finanziare la ricerca medica per ottenere trattamenti efficaci per la CLCN4.
Faro di ricerca Simons
Simons Searchlight è un programma di ricerca internazionale online che sta costruendo un database di storia naturale, un biorepository e una rete di risorse in continua crescita su oltre 175 disturbi genetici rari dello sviluppo neurologico. Entrando a far parte della loro comunità e condividendo le vostre esperienze, contribuite a un database in continua crescita, utilizzato dagli scienziati di tutto il mondo per far progredire la comprensione della vostra condizione genetica. Attraverso sondaggi online e la raccolta facoltativa di campioni di sangue, raccolgono informazioni preziose per migliorare le vite e guidare il progresso scientifico. Le famiglie come la vostra sono la chiave per compiere progressi significativi. Per iscriverti a Simons Searchlight, visita il sito web di Simons Searchlight all’indirizzo www.simonssearchlight.org e clicca su “Unisciti a noi”.
- Scopri di più su Simons Searchlight : www.simonssearchlight.org/frequently-asked-questions
- Pagina web diSimons Searchlight con ulteriori informazioni su CLCN4: www.simonssearchlight.org/research/what-we-study/clcn4
- Comunità Facebook diSimons Searchlight CLCN4: https://www.facebook.com/groups/clcn4
Fonti e riferimenti
- He, H., Li, X., Guzman, G. A., Bungert-Plümke, S., Franzen, A., Lin, X., Zhu, H., Peng, G., Zhang, H., … & Guzman, R. E. (2024). Ampliamento della rilevanza genetica e fenotipica delle varianti CLCN4 nelle condizioni di sviluppo neurologico: 13 nuovi pazienti. Giornale di Neurologia, 271(8), 4933-4948. doi:10.1007/s00415-024-12383-4
- Li, S., Zhang, W., Liang, P., Zhu, M., Zheng, B., Zhou, W., Wang, C., & Zhao, X. (2023). Nuove varianti nel gene CLCN4 associate alla disabilità intellettiva sindromica legata all’X. Frontiers in Neurology, 14, 1096969. doi:10.3389/fneur.2023.1096969
- Palmer, E. E., Nguyen, M. H., Forwood, C., & Kalscheuer, V. Disturbo del neurosviluppo legato al CLCN4. 2021 Dic 16. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Disponibile presso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575836/
- Palmer, E. E., Pusch, M., Picollo, A., Forwood, C., Nguyen, M. H., Suckow, V., Gibbons, J., Hoff, A., Sigfrid, L., … & Kalscheuer, V. M. (2023). Studi funzionali e clinici rivelano la complessità fisiopatologica della condizione di sviluppo neurologico legata al CLCN4. Psichiatria Molecolare, 28(2), 668-697. doi:10.1038/s41380-022-01852-9
- Sahly, A. N., Sierra-Marquez, J., Bungert-Plümke, S., Franzen, A., Mougharbel, L., Berrahmoune, S., Dassi, C., Poulin, C., Srour, M., … & Myers, K. A. (2024). Correlazione genotipo-fenotipo nell’encefalopatia epilettica e dello sviluppo legata al CLCN4. Human Genetics, 143(5), 667-681. doi:10.1007/s00439-024-02668-z