Aspetti clinici e genetici della sindrome di KBG

Articolo di ricerca originale di K. Low et al. (2016).

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La sindrome di KBG è un disturbo raro caratterizzato da bassa statura, tratti facciali distintivi, anomalie scheletriche e ritardo nello sviluppo/disabilità intellettiva. In passato, le persone con la sindrome di KBG venivano diagnosticate sulla base di una presentazione clinica comune. Tuttavia, ora è possibile utilizzare anche i test genetici. Nel 2006 erano stati identificati solo 46 casi di sindrome KBG, ma da allora il numero è cresciuto grazie alla maggiore disponibilità di test genetici. Nella maggior parte dei bambini con diagnosi clinica di sindrome di KBG sono state riscontrate alterazioni del gene ANKRD11. Questo è attualmente l’unico gene di cui si conosce l’associazione con la sindrome KBG…

Studi precedenti hanno stabilito che le alterazioni del gene ANKRD11 causano la sindrome di KBG (Sirmaci et al., 2011, riassunto di seguito). Questo studio ha esaminato i profili clinici e genetici di 31 persone a cui è stata recentemente diagnosticata la sindrome KBG e di un adulto a cui era stata diagnosticata la sindrome da bambino e che non si era sottoposto in precedenza a test genetici. Oltre a esaminare queste 32 persone, gli autori hanno confrontato i loro risultati con le informazioni raccolte in altri studi KBG. Nella loro analisi, riportata qui, i ricercatori hanno evidenziato nove categorie:

Caratteristiche del viso. I partecipanti avevano spesso volti a forma di triangolo, collo corto, sopracciglia grandi, orecchie grandi e nasi grandi.

Crescita. Il 40% dei partecipanti allo studio era di bassa statura.

Durante la gravidanza. Le mamme non hanno avuto grossi problemi durante la gravidanza dei loro figli, ai quali in seguito è stata diagnosticata la sindrome di KBG. Alcuni bambini hanno avuto problemi di alimentazione dopo la nascita.

Progressi nello sviluppo / Difficoltà di apprendimento. L’età in cui sono state raggiunte le tappe dello sviluppo è stata ritardata. Il linguaggio era molto ritardato; la maggior parte dei bambini aveva tra i 2 e i 3 anni quando ha pronunciato la prima parola. Anche la mobilità era ritardata, ma tutti i bambini sono riusciti a camminare; l’età più avanzata per iniziare a camminare era di 3 anni e 2 mesi. Se si considerano tutti gli studi sulla sindrome di KBG, il 99% dei soggetti aveva difficoltà di apprendimento.

Sviluppo neurologico/comportamentale. 14 dei 32 partecipanti avevano crisi epilettiche e l’età di inizio delle crisi variava dall’infanzia alla metà dell’adolescenza. Otto partecipanti avevano una diagnosi formale di disturbo dello spettro autistico (ASD). Cinque partecipanti avevano una diagnosi di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

Orecchio, naso, gola e cavità orale. La macrodontia (ingrossamento) degli incisivi superiori è stata riscontrata nella maggior parte delle persone reclutate per questo studio e nell’82% delle persone con sindrome di KBG coinvolte in precedenti studi clinici. Otto dei trentadue partecipanti presentavano anomalie palatali. Otto partecipanti presentavano inoltre vari gradi di perdita permanente dell’udito.

Scheletro. In diversi partecipanti sono state segnalate brachidattilia (accorciamento delle dita delle mani o dei piedi) e clinodattilia (incurvamento delle dita delle mani o dei piedi). Sette partecipanti presentavano un ritardo nella chiusura della grande fontanella anteriore (le ossa della parte anteriore del cranio che si fondono durante lo sviluppo).

Sistema gastrointestinale. Le difficoltà di alimentazione sono state il problema gastrointestinale più comunemente riscontrato in otto partecipanti e in alcuni casi si sono protratte fino all’adolescenza. Sono stati segnalati anche reflusso gastroesofageo e grave costipazione.

Altri aspetti del fenotipo. Diciassette dei trentadue partecipanti presentavano anomalie oculari, le più comuni delle quali erano lo strabismo (qualsiasi disallineamento degli occhi) e gli errori di rifrazione (miopia, ipermetropia, astigmatismo, ecc.). Quattro partecipanti presentavano anomalie cardiache congenite. Molte persone hanno manifestato ipertricosi (crescita eccessiva dei peli; capelli spessi e sopracciglia folte) e sono state segnalate anomalie della pelle. Cinque partecipanti hanno subito un intervento chirurgico per criptorchidismo (testicoli non scesi) e una persona ha subito la riparazione di un’ernia inguinale.

Gli autori hanno fornito una suddivisione delle problematiche mediche più comuni che sono state notate nella loro analisi clinica e la frequenza con cui sono state riportate nelle persone con la sindrome di KBG, sia nel loro studio che in altri studi sulla KBG:

Preoccupazione medica	Numero di pazienti interessati/numero di pazienti inclusi nella valutazione	Percentuale (%)
Difficoltà di apprendimento	80/82	98
Macrodontia (ingrossamento dei denti)	67/81	82
Problemi comportamentali	50/71	70
Età ossea ritardata	15/36	42
Anomalie della mano	50/71	70
Convulsioni	17/60	28
Perdita dell’udito	19/71	27
Bassa statura postnatale	39/82	40
Anomalie del palato	15/71	21
Problemi di alimentazione	10/32	31
L’autismo	8/32	25
Fontanella persistente/grande (ossa nella parte anteriore del cranio)	7/32	22
Anomalie cardiache	14/71	20
ADHD	4/32	13
Presentazione podalica durante il parto	3/32	9
Criptorchidismo (testicoli non scesi)	11/26	42
Diminuzione dei movimenti fetali	3/32	9
Polidramnios (eccesso di liquido amniotico nel sacco amniotico durante la gravidanza)	1/32	3
Ernia	2/51	4

 

Gli autori hanno anche incluso una tabella con le raccomandazioni per la gestione clinica delle persone con sindrome KBG. Questa potrebbe essere una risorsa utile da portare al pediatra di vostro figlio per discuterne.

Tabella II: Raccomandazioni per la gestione clinica dei pazienti con sindrome di KBG
Diagnosi	Test molecolari per la variazione genetica ANKRD11 Array CGH per microdelezione 16q24 se il fenotipo KBG e il sequenziamento di ANKRD11 sono normali.
Assistenza coordinata da un medico chiave	Pediatra per i bambini e medico di base per gli adulti
Indagini da considerare in tutti i pazienti	Ecocardiogramma Valutazione palatale con team di specialisti Valutazione dell’udito e della vista Revisione odontoiatrica specialistica
Riferimenti e sorveglianza continua che possono essere necessari	Neurologia per crisi epilettiche e disturbi del movimento Cardiologia se viene identificata una lesione cardiaca Dietista per problemi di alimentazione Endocrinologia per indagini sulla bassa statura, se presente. Intervento chirurgico per criptorchidismo ed ernia Studi respiratori/di sonno per l’apnea Orecchio, naso e gola/audiologia per otite media ricorrente e/o perdita dell’udito
Gestione dell’apprendimento e del comportamento	Valutazione MDT pediatrica per ritardi nello sviluppo, ASD/ADHD e modelli comportamentali complessi. Supporto educativo dove necessario
Indagini che possono essere indicate nei soggetti	Indagine scheletrica/valutazione dell’età ossea Ecografia renale Risonanza magnetica cerebrale